阿法替尼加贝伐单抗联合治疗是否会诱导先前T790M阴性患者转为阳性
克唑替尼治疗ROS1重排非小细胞肺癌：从反应到耐药
在本病例报告中，患者对克唑替尼显示出非常迅速且显著的反应。
表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变型晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方法。无进展生存期（PFS）约为一年，大多数情况下会出现获得性耐药。外显子20中T790M点突变是获得性耐药的主要机制，约占获得性耐药机制的一半。第三代EGFR-TKI对T790M阳性患者特别有效且安全性可控。在第三代EGFR-TKI中，奥希替尼是目前唯一获批的临床药物。但是，目前奥希替尼仅适用于T790M阳性患者，T790M阴性患者使用奥希替尼无效。为了使更多患者获益，可以在T790M阴性患者中使用诱导T790M阳性转化的新疗法。
阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），适用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗及HER2阳性晚期乳腺癌。
进行了一项研究，评估阿法替尼加贝伐单抗联合（ABC）治疗对EGFR-TKI获得性耐药后的疗效和安全性。值得关注的是，在本研究结束后，一些患者接受ABC治疗后T790M状态从阴性变为阳性。根据这一现象，认为ABC治疗可以诱导先前T790M阴性患者转化为T790M阳性。这项研究的目的是调查ABC治疗后患者再次活检的T790M状态。
患者特征
研究人员审核了ABC研究中符合条件的32名患者。患者特征见上表。中位年龄为66岁（范围48-86）岁。21名（66％）患者为女性。敏感EGFR突变亚型的发生率为：20名（63％）Del-19，11名（34％）L858R，1名（3％）L861Q。阿法替尼联合贝伐单抗的反应率和疾病控制率分别为18.8％和90.7％。中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。
经过ABC治疗后，18名（56％）患者接受了再次活检。在接受ABC治疗疾病进展（PD）至再次活检期间，4名患者接受化学疗法治疗，其余14名患者在ABC治疗PD后未进行过化疗。在所有研究的病例中，ABC治疗前后敏感EGFR突变状态没有变化。
阿法替尼加贝伐单抗治疗前后的T790M状态
上图显示了ABC治疗前后的T790M状态。在ABC治疗之前，18名患者为T790M阴性，14名为T790M阳性。在ABC治疗进展后，对18名T790M阴性患者中的13名、14名T790M阳性患者中的5名进行了活组织检查。
在13名T790M阴性患者中，8名（62％）患者在ABC治疗后T790M状态从阴性变为阳性。另一方面，5名先前T790M阳性患者，在ABC治疗后T790M仍保持阳性。
阿法替尼联合贝伐单抗治疗后，T790M阴性转为阳性患者中奥希替尼的疗效
接受ABC治疗后，T790M状态从阴性变为阳性的8名患者中，有7名接受了奥希替尼治疗。反应率和疾病控制率分别为86％和100％。至治疗失败中位时间和总生存期分别为12.2个月（95％CI，3.0-不确定）和未达到。没有出现≥3级不良事件，也没有发生治疗相关的死亡事件。
病例报告
研究人员介绍了T790M阳性转化的一例代表性病例。该患者为73岁男性，患有EGFR突变（L858R）NSCLC。他接受厄洛替尼作为的一线治疗。1年后进展，使用支气管镜检查进行再次活检。T790M为阴性，然后分别采用ABC治疗和卡铂加培美曲塞作为二线和三线化疗。在疾病进一步进展后，对靶病变再次进行活检。结果显示T790M转化为阳性，患者开始使用奥希替尼治疗。确认部分反应，至治疗失败时间为12.2个月。
研究人员认为ABC疗法可以激发“克隆选择”，从而纯化了异质肿瘤中的T790M阳性癌细胞。这种ABC疗法可以通过T790M阳性转换使更多T790M阴性患者从奥希替尼获得临床益处。
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