阿法替尼成功治疗罕见EGFR复合突变肺腺癌
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大约45％的非小细胞肺腺癌会出现表皮生长因子受体（EGFR）突变。据报道，外显子20插入突变占日本所有EGFR突变病例的5.8％。总体而言，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对于外显子20插入突变肺癌患者无效。复合EGFR突变为EGFR酪氨酸激酶结构域中出现两个或更多个独立突变。最近报道EGFR突变阳性肺腺癌中复合EGFR突变的发生率为24.6％。外显子19缺失和外显子20插入复合突变极其罕见。
研究人员报告了一例外显子19缺失和外显子20插入复合突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，观察到对阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）治疗的良好反应。
病例报告
2016年6月，一名患有溃疡性结肠炎的70岁女无吸烟史），右侧胸部X线发现结节影后被送往我院。患者的美国东部肿瘤协作组体力状态评分为0。肿瘤标志物（包括癌胚抗原，细胞角蛋白19片段和促胃泌素释放肽）水平正常。
胸部计算机断层扫描（CT）显示肺部右上叶有2.3 cm的肿块。脑磁共振成像（MRI）显示1 cm右侧额叶肿块。正电子发射断层扫描/CT（FDG-PET/CT）显示在右肺肿瘤FDG强烈吸收。通过对肺部肿块经支气管肺活检样本进行组织学检查证实腺癌。因此，该病例被诊断为肺腺癌，临床T1bN0M1b，IV期。
Roche cobas EGFR突变检测（Roche Molecular Systems，South Branchburg，USA）证实了外显子19缺失突变和外显子20插入突变（EGFR外显子20插入基因突变：V769_D770insASV，D770_N771insG，D770_N771insSVD，H773_V774insH）。
对脑转移进行立体定向放射治疗后，2016年8月初开始接受阿法替尼（40mg/天）治疗。20天后，因血便2天阿法替尼剂量减少至30mg/天。2016年9月底，胸部CT显示肺部肿瘤消失。脑MRI未显示任何其他转移，2017年9月PET/CT无异常发现，表明接受阿法替尼治疗后完全反应（CR）。
前瞻性试验获得了有关常见EGFR突变的临床证据：用EGFR TKI（如吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼）治疗常见EGFR突变肺癌，观察到约60％的客观反应率（ORR）和9-13个月的中位无进展生存期（mPFS）。然而，EGFR外显子20插入突变通常对可EGFR TKI不敏感。已经进行了几项关于EGFR外显子20插入NSCLC对EGFR TKI治疗反应的研究，但这些研究包含的患者相对较少，平均ORR和mPFS分别为4.8％（范围：0-27％）和2个月（范围：1-2.7个月）。Naidoo等人报道ORR为27％。在三名部分反应患者中鉴定了插入序列变异A763_Y764insFQEA。该序列变异占所有EGFR外显子20插入的约7％。然而，使用本文中突变检测方法检测不到该序列变异。
传统认为，市售突变检测方法检测到的EGFR外显子20插入变异对EGFR TKI耐药。
Kobayashi和Mitsudomi报道了表达EGFR突变的Ba/F3细胞对各种TKI的体外敏感性。在该研究中，对于常见突变delE746_A750和L858R，吉非替尼IC50值分别为4.8和26nM。对于V769_D770insASV和D770_N771insSVD，阿法替尼的IC50值分别为72和86nM。虽然无法确定本文病例的外显子20插入序列变异，但阿法替尼可能在某种程度上有效。
大多数复合EGFR突变包含一种常见突变和一种罕见伴侣突变。在2006年的一项研究中，102例EGFR突变阳性病例中有7例（6.9％）存在EGFR复合突变。2016年Kim等人报道，在61例EGFR突变阳性肺腺癌中，15例（24.6％）检测到EGFR复合突变。本文病例涉及外显子19缺失和外显子20插入复合突变，这类病例之前仅报道过两例。
EGFR TKI在复合突变患者中的疗效仍不确定。对于EGFR复合突变（包括外显子19缺失和外显子20插入）肺腺癌患者，阿法替尼的效果很明显。有研究人员使用EGFR TKI治疗2例EGFR复合突变（包括外显子19缺失和20插入）患者，其中1例涉及外显子21L858R和外显子20插入，结果显示PFS超过6个月。与仅涉及罕见突变的复合突变患者相比，罕见突变+常见突变的复合突变患者接受吉非替尼治疗后反应率更高（83％对29％），mPFS更长（12.7对4.9个月），且中位总生存期更长（24.7 vs.12.3个月）。这些结果表明，常见突变可能在EGFR TKI的客观反应中起主要作用。
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