EGFR突变肺癌T790M耐药后出现MET扩增：克唑替尼+奥希替尼组合有效
阿法替尼成功治疗罕见EGFR复合突变肺腺癌
一例患者患有复合EGFR突变非小细胞肺癌，包括外显子19缺失和外显子20插入突变。在立体定向放射治疗后，患者用阿法替尼治疗，导致完全反应。
病例报告
一名41岁的非裔男性，无吸烟史，被诊断为IV期非小细胞肺癌（NSCLC，腺癌），右肺结节；同侧胸腔积液；纵隔、颈部和腹膜后淋巴结广泛受累。诊断时脑磁共振成像的结果转移阴性。积液细胞学样本下一代测序显示cis L858R和K860I EGFR突变。
患者开始接受厄洛替尼（每日一次150mg）治疗，对治疗有部分反应。接受厄洛替尼治疗20个月后，对复发性积液的分析显示L858R和K860I突变及获得性T790M突变。患者参加1/2期临床试验，接受第三代EGFR抑制剂rociletinib（500 mg）治疗，表现出对治疗的部分反应约5个月，后中枢神经系统（CNS）进展。中枢神经系统疾病接受立体定向放射治疗，患者继续接受研究治疗。治疗13个月后，发生腹膜进展。停用Rociletinib并开始使用卡铂和培美曲塞治疗，而后接受培美曲塞维持治疗。
治疗7个月后，最佳反应为疾病稳定，患者血清癌胚抗原（CEA）水平上升，并且观察到新的CNS病变。他再次接受了立体定向放射治疗，厄洛替尼（每日一次150mg）+培美曲塞治疗一个周期后，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示，纵隔淋巴结和腹膜再次进展。虽然当时没有再次进行分子检测，但鉴于之前T790M阳性，患者从厄洛替尼转而接受另一种第三代EGFR抑制剂奥希替尼（每日80mg）治疗。在治疗的前2个月，患者的CEA水平从553.3 ng/mL（正常范围0-3 ng/mL）降至257.0 ng/mL，先前所有正电子发射断层扫描阳性病变吸收均降低。然而，在治疗约6个月后，患者因腹痛和腹胀而住院。影像学检查显示腹膜炎伴腹膜增厚，CEA水平显著升高至452.8 ng/mL。
大网膜活检显示L858R和K860I基线EGFR突变，下一代测序未检测到T790M，FISH检测出中等水平MET扩增，平均MET细胞比率为29.98，MET-CEP7比例为3.67。患者开始接受奥希替尼（每日一次80mg）+MET抑制剂克唑替尼（200mg，每日两次）治疗。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服多激酶抑制剂。
联合治疗使患者症状快速改善，没有报告副作用。在开始治疗后3周内，患者的CEA水平显著下降。治疗2个月和4个月后影像学检查显示腹水和腹膜增厚几乎完全消退。尽管影像学检查结果改善，治疗4个月后，患者的CEA水平从最低点50ng/mL增加至173ng/mL，一周后升至230 ng/mL。因CEA水平的升高，将克唑替尼剂量逐渐增加至250mg每日两次；2个月内患者的CEA水平降低至183ng/mL，后进一步降至164 ng/mL。全剂量克唑替尼+奥希替尼治疗与2个月后2级间歇性疲劳缓慢发展相关，耐受性没有其他变化。6个月时影像学检查显示病情稳定。联合治疗3个月和6个月后脑磁共振成像扫描结果持续稳定。
Scheffler等最近报告一例EGFR-突变NSCLC病例，其在初始EGFR TKI治疗后在一些病变中出现获得性MET扩增，对厄洛替尼+克唑替尼组合有反应，同时其他部位进展，后在进一步分析中显示携带T790M。患者转为接受第三代EGFR抑制剂单药治疗，结果仅T790M病灶有反应，之前显示为MET扩增的部位进展。随着第三代EGFR抑制剂以及克唑替尼等MET抑制剂的出现，现在可以在常规实践中对T790M和MET进行双重抑制。
对于本文这一病例，抑制T790M后耐药后MET扩增成为主要作用机制，用奥希替尼（每日一次80mg）+MET抑制剂克唑替尼（200mg，每日两次）组合有效靶向该突变。值得注意的是，较高剂量的克唑替尼可能与更有效地抑制MET阳性疾病有关，因为接受200 mg克唑替尼治疗4个月后剂量递增至250 mg逆转了CEA水平升高的趋势。其他对奥希替尼等第三代EGFR抑制剂耐药的机制包括EGFR C797S突变，BRAF V600E突变，erb-b2受体酪氨酸激酶2基因（HER2）扩增和小细胞转换等。奥希替尼+克唑替尼治疗或甚至预防EGFR突变NSCLC中多种获得性耐药机制的潜力应进一步研究。正在进行相关前瞻性临床试验。
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