克唑替尼和下一代ALK抑制剂在ALK阳性非小细胞肺癌中的总生存期：法国研究

瑞格非尼在标准治疗失败后胃肠道间质瘤患者中II期临床试验的长期随访结果

报告了瑞格非尼胃肠道间质瘤试验的基因型分析，长期安全性和疗效结果。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已被美国FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。该研究旨在评估克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的总生存期（OS）。还研究了不同的系统治疗对克唑替尼后生存的影响以及下一代ALK抑制剂是否能改善生存结果。

患者特征

总共选择了318名患者进行数据收集和分析。上表列出了开始使用克唑替尼的患者特征。患者有一半是男性，中位年龄不到60岁，大多数人从未吸烟并且患有腺癌。三分之一表现出脑转移，77.3％体力状态PS评分为0或1。

172名患者（54.1％）接受克唑替尼作为二线治疗，16名（5.0％）作为一线治疗，59名（18.6％）作为三线治疗，71名（22.3％）作为四线或以上治疗。

从诊断晚期疾病到开始克唑替尼治疗的平均时间为13.9个月（95％CI：12.4-15.5）。分别有277名（91.7％）和244名（80.8％）患者之前接受过含铂和培美曲塞的化疗。

克唑替尼疗效

截至数据截止时间，284名患者（89.3％）观察到疾病进展。克唑替尼的中位无进展生存期PFS为6.8个月（95％CI：5.6-8.3）。在267名可评估的患者中，1名患者完全反应（0.4％），133名患者部分反应（49.8％），客观反应率ORR为50.2％（95％CI：44.2-56.2）。

疾病控制率DCR为74.9％（95％CI：69.7-80.1）。在分析时，39名患者仍在接受克唑替尼治疗。

克唑替尼总生存期OS分析

14名患者（4.4％）失访。到分析时，209名患者（65.7％）已经死亡。中位随访时间为44.4个月（95％CI：40.6-47.5）。自转移性疾病诊断开始计算的中位OS为30.9个月（95％CI：26.7-34.5）。

自首次克唑替尼给药开始计算的中位OS为16.6个月（95％CI：12.2-19.6）。6个月和12个月时的生存率分别为73.4％（95％CI：68.5-78.3）和56.2％（95％CI：50.7-61.7）。在调整可能的混杂因素后，多变量分析显示，既往吸烟者或从未吸烟者、腺癌组织学和PS评分0-1与死亡风险降低显著相关。PS评分0-1患者的中位OS明显长于PS评分2-4患者（19.5个月[95％CI：16.5-25.0]对4.5个月[95％CI：3.0-7.3]，log rank p<0.001）。

克唑替尼后系统治疗对总生存期的影响

在284名患者中记录了克唑替尼的疾病进展。21名在克唑替尼死亡的患者未进行生存分析。最后，分析人群为263名疾病进展患者。

作为克拉唑替尼后一线和二线药物显示在上表中。下一代ALKis包括：57名患者ceritinib，19名alectinib，5名ceritinib–>alectinib，1名ceritinib–>lorlatinib，2名alectinib–>ceritinib。9名患者（3.4％）接受克唑替尼再次冲击治疗。8名患者接受化疗与ALKis联合治疗。20名患者PD后二线治疗之后接受了不受监测的后续系统治疗：接受下一代ALKis组10名，接受非下一代ALKis他药物组10名。

为了分析不同系统治疗对克唑替尼进展后生存的影响，将患者分为三组：仅最佳支持治疗（BSC）（n=105,40％），非下一代ALKis药物（n=74,28.1％），下一代ALKis（n=84,31.9％）。

PD后中位生存期为6.5个月（95％CI：5.3-9.8）。多变量分析显示，下一代ALKis和PD后继续使用克唑替尼可以改善第一次克唑替尼给药后生存期以及PD后生存期。非下一代ALKis药物后续治疗并未改善生存期。仅BSC与第一次克唑替尼给药后生存期较差和PD后生存期较差相关。

对于接受下一代ALKis的患者，自第一次克唑替尼给药后的中位OS未达到。第一次克唑替尼给药后1年和3年生存率分别为92.9％（95％CI：87.3-98.4）和59.2％（95％CI：46.4-72.1）。接受下一代ALKis患者的PD后生存期明显长于接受非下一代ALKis药物治疗或仅接受BSC治疗的患者（25.0个月[95％CI：18.6-NR]vs 6.4个月[95％CI]：5.1-10.2]vs 1.5个月[95％CI：0.8-2.1]，log rankp=0.0002）。

对于接受下一代ALKi治疗的患者，自转移性疾病诊断的中位OS为89.6个月（95％CI：53.5-未达到），显著长于接受非下一代ALKi药物治疗患者（28.2个月[95％CI]：22.1-33.0]）或仅接受BSC治疗患者（19.6个月[95％CI：15.1-24.5]）（log rank P<0.001）。

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