瑞格非尼对肝细胞癌患者疗效的暴露-反应关系
卡博替尼与吉非替尼联合应用于ROS1融合克唑替尼耐药肺癌
为了开发ROS1融合的肺癌患者的新治疗策略，我们研究了对克唑替尼耐药的机制。我们的分析表明，卡博替尼和吉非替尼的组合在体外和体内均显示出对克唑替尼耐药细胞系的有益作用。
瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）适用于治疗难治性转移性结直肠癌和晚期胃肠道间质瘤。瑞格非尼可以阻断特定蛋白激酶的活性。在临床前研究中，瑞格非尼具有独特的分子靶向特征，比索拉非尼的药理活性更强。
研究人员进行了一项3期RESORCE试验（NCT01774344），评估瑞格非尼与安慰剂在573名索拉非尼治疗期间疾病进展的中晚期肝细胞癌（HCC）患者中的疗效和安全性。
本次分析的目的是，评估患者中瑞格非尼暴露与疗效（总生存期OS和至进展时间TTP）之间的关系。在参与试验的573名患者中，分别有514名（90％）患者（瑞格非尼组327名，安慰剂组187名）和488名（85％）患者（瑞格非尼组315名，安慰剂组173名）纳入OS和TTP的暴露-反应（ER）分析。
暴露-反应分析
进行疗效（OS和TTP）和安全性（TEAE）的Kaplan-Meier分析，瑞格非尼治疗的患者根据所选暴露度量CAVD28四分位数进行分层。
根据视觉评估，暴露类别和TEAE之间没有观察到有意义的关系，而在较高暴露类别中，中位OS和TTP倾向于更长。尽管如此，在第一个暴露四分位数观察到≥3级不良事件的发生率较高的趋势，这可能是由于与其他暴露四分位数相比更多的剂量减少而导致的暴露较低。
总生存期
多变量ER分析确定OS的三个重要基线风险因素：ECOG体力状态，甲胎蛋白水平，AST或ALT等肝功能检查值（P<0.01），ECOG体力状态≥1；甲胎蛋白水平≥400ng/ml，AST或ALT水平>3×ULN的HR估计值更高。
对于瑞格非尼，暴露四分位数第1周期平均暴露（CAVD28）与OS显著相关（Q1-Q4的HR估计值<1）。暴露四分位数之间的HR差异很小且不显著（95％置信区间很大程度上重叠）。根据尽可能多患者的大量暴露估计值选择CAVD28；这种选择是合理的，因为观察到第1周期和第2周期的平均暴露之间存在明显的线性相关性（第1周期和第2周期平均瑞格非尼浓度超过56天[CAVD56]），并且使用CAVD56作为暴露度量标准时观察到不同的推论。但是，CAVD28没有考虑PK随时间的变化对事件发生概率的可能影响。
仅考虑瑞格非尼组，在连续个体暴露和OS之间没有观察到统计学上显著的线性或非线性关系（P>0.01）。由于在这些暴露范围内观察的数量较少（两边缘约15个患者），浓度低于第5或高于第95暴露百分位数的关系尚不清楚，通过较大的置信区间可以反映出来。
在1年治疗后与OS相关的事件的模拟概率表明，当从第一个暴露四分位数
（CAVD28=1460ng/ml）的上端增加到第四个暴露四分位数（CAVD28=2555ng/ml）下端时，概率下降约5％。。总之，这些结果表明增加瑞格非尼暴露不会导致OS的显著增加。
至进展时间
多变量ER分析发现，至进展时间（TTP）与年龄显著相关（P<0.01），65岁以上患者的HR估计值<1。瑞格非尼暴露四分位数第1周期的平均暴露量也与TTP显著相关（Q1-Q4的HR估计值<1）。
与OS分析类似，在连续个体暴露和TTP之间，没有观察到统计学上显著的线性或非线性关系。
剂量选择
探索性ER分析提供了证据，表明ER的疗效关系在统计学上并不显著。暴露与TEAE之间没有明显的关系，该分析表明，RESORCE试验中选择的给药方案（瑞格非尼160 mg每日一次，给药3周，停药1周）在整个预测暴露范围内，是可以耐受的，并且比安慰剂更有效。结果支持使用瑞格非尼治疗经治中期或晚期HCC患者。
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