克唑替尼耐药ROS1重排新突变肺癌，用卡博替尼治疗有效
克唑替尼在经治ALK阳性肺癌患者中的疗效和安全性：大规模试验PROFILE 1005结果
一项多中心，单臂2期试验评估克唑替尼的疗效，安全性和耐受性、患者报告结果（PRO），结果与之前的报道一致。
肺腺癌患者中1-2％可检测到ROS1重排，CD74-ROS1是最常见的融合突变。ROS1重排肺癌对ROS1/ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼治疗高度敏感，根据1期扩展队列研究的数据，患者反应率为72％，中位无进展生存期（PFS）为19个月。
与克唑替尼治疗晚期ALK重排肺癌的经验一致，在携带ROS1融合的患者中也会出现获得性耐药。
研究人员报道了在CD74-ROS1重排肺腺癌患者中发现的新ROS1突变，该患者对克唑替尼产生了获得性耐药。
使用具备抗ROS1活性的多激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）治疗，快速实现了临床和放射学反应，为ROS1重排恶性肿瘤患者口服靶向治疗药物击败克唑替尼耐药的第一个病例。
发现ROS1 D2033N突变 对克唑替尼耐药而使用卡博替尼有效
一名50岁的女性，无吸烟史，罹患转移性肺腺癌，累及胸膜，接受顺铂、培美曲塞和贝伐单抗一线系统治疗3个周期。通过荧光原位杂交（FISH）检测ROS1重排，在诊断活组织检查样本中通过MSK-IMPACT下一代测序（NGS）确认，为CD74（外显子1-6）与ROS1（外显子34-42）框内融合。
患者接受克唑替尼治疗（250 mg，每日两次），达到持久的部分反应（按照RECIST v1.1标准评估，疾病负担降低64％）。在18个月时，患者对新的脑转移进行全脑放射治疗。克唑替尼维持脑外疾病控制。
接受克唑替尼治疗26个月后，患者出现广泛疾病进展。计算机和正电子发射断层扫描（CT/PET）提示：新的双侧肺结节，纵隔和腹膜后腺癌，以及腹膜肿瘤。
为了确定克唑替尼耐药的分子机制，分析了克唑替尼进展后腹膜后淋巴结生长的活检组织，使用NGS证实CD74-ROS1重排持续表达。基因测序发现一种新型获得性突变，ROS1 D2033N（c.6097G>A），位于ROS1激酶结构域内；而在该患者接受克唑替尼治疗前克诊断样本中未检测到此突变。
在克唑替尼耐药肿瘤样本ROS1的特定区域内，c.6097G>A的变体频率为14％，而在匹配的正常外周血对照样本中检测不到。肿瘤内容物的其他形态学评估以及FISH分析显示，肿瘤内容物为60-70％，并且在70％的分析细胞中鉴定出CD74-ROS1融合。这表明获得性D2033N突变为亚克隆性质，并且存在于约20-23％的CD74-ROS1融合肿瘤细胞中。
这些数据有力地证明，ROS1D2033N是一种新的获得性克唑替尼耐药突变，但不排除在克拉唑替尼治疗前样本中以非常罕见比例存在（频率<2％，低于NGS检测阈值）的可能性。
考虑到对克唑替尼耐药，在II期临床试验（NCT01639508）中患者分配在ROS1重排肺癌组，开始接受ROS1抑制剂卡博替尼（每天60mg）治疗。第4周时即迅速实现部分反应，在8周时疗效得到确认。在12周时接近完全反应，疾病负担减少了92％。患者接受治疗近8个月。
克唑替尼vs卡博替尼对CD74-ROS1D2033N突变体敏感性的功能评估
为了评估CD74-ROS1D2033N突变作为克唑替尼耐药机制的作用，进行基于细胞的灵敏度分析。
与CD74-ROS1细胞相比，克唑替尼对Ba/F3 CD74-ROS1D2033N细胞的生长抑制作用显著降低（IC50：132.3对21.4nM），而卡博替尼有效抑制CD74-ROS1和D2033N突变细胞的生长（IC50：0.78对2.8nM）。
克唑替尼 vs卡博替尼结合要求的结构差异决定其对抑制剂耐药还是敏感
为了进一步了解D2033N突变所带来的耐药和选择性，使用X射线晶体结构进行了天然和突变ROS1激酶结构域的分子动力学（MD）模拟，并对MD模拟生成物进行了抑制剂对接分析。在500ns MD模拟期间，ROS1和ROS1D2033N系统都是稳定的，ATP结合位点的构象类似。与ROS1相比，ROS1D2033N的P环柔性略微降低，可能的原因是P环残基L1951羰基部分的重取向。
D2033N突变决定了ATP结合位点外表面静电势的显著变化。在ROS1生成物上进行的对接分析显示，克唑替尼质子化哌啶部分与带负电荷D2033残基之间存在强静电相互作用。
D2033N突变缺乏与克唑替尼相互作用的带负电荷官能团，导致这种关键相互作用消失。该突变还诱导邻近残基的细微重取向，进一步阻碍了与克唑替尼质子化哌啶区域的相互作用。
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