瑞格非尼有效治疗难治性转移性直肠癌：病例报告
来那替尼联合坦西莫司治疗肺癌的效果
在I期实验中，经来那替尼(Niratinib,Nerlynx,Hernix)，一种不可逆的全HER酪氨酸激酶抑制剂，和坦西莫斯治疗之后，5/7HER2突变的NSCLC患者显示肿瘤消退（PR/SD）。
瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，适用于氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗失败后的难治性转移性结直肠癌（mCRC）。对于RAS野生型患者，接受EGFR靶向治疗进展后也可以使用瑞格非尼。CORRECT临床试验证实了瑞格非尼治疗难治性mCRC的总生存（OS）获益（6.4个月vs安慰剂5个月，风险比（HR）0.77,95％CI，0.64-0.94，P=0.0052）。瑞格非尼治疗的平均持续时间为2.8个月，客观反应率仅为1％（5/505）。
在CONCUR试验中，亚洲人群也可因瑞格非尼获益，该试验显示，与安慰剂相比，瑞格非尼治疗组患者的OS延长（8.8 vs 6.3个月，HR=0.55,95％CI 0.44-0.77，P=0.00016）。然而，没有生物标志物可预测对该药物的反应，并且许多患者在接受瑞格非尼治疗早期出现进展。本文报告了一名接受瑞格非尼治疗后长期反应的患者。
病例报告
一名53岁男性患者出现下腹部疼痛，便秘，间歇性鲜红血便，3个月内体重明显减轻20磅。他过去没有显著医疗史或家族病史，既往体检正常。
患者接受了结肠镜检查；结果显示，直肠内有外生肿块，导致部分梗阻。活组织检查显示由绒毛状腺瘤引起中度至低分化的腺癌。分期显示，肝脏有限多发转移，最大肿块12厘米。癌胚抗原（CEA）在正常范围内。
对活组织检查的原代培养基进行了下一代测序（NGS），检测出KRAS突变、FLT4突变等。FLT4，也称为血管内皮生长因子受体3（VEGFR3），是VEGFR家族的成员，可以通过瑞格非尼靶向。肿瘤的分子特征见上表。CpG岛甲基化表型（CIMP）高（6/6个靶基因异常甲基化）；免疫组织化学微卫星不稳定性检测显示，肿瘤微卫星状态稳定。
由于患者之前的直肠出血和原位原发性恶性肿瘤，开始FOLFOX治疗时未加入贝伐单抗。治疗4个周期后，间隔CT扫描显示肝转移和直肠肿块进展。患者的治疗方案改为FOLFIRINOX，4个周期后部分反应（PR）。然而，在8个周期治疗后，患者再次表现出肝脏和直肠疾病进展。根据MD Anderson剂量实践，患者随后以每天120mg的剂量开始接受瑞格非尼治疗。
2个月后腹部CT扫描显示出显著反应。肝左叶转移大小从9.8cm减少到7.7cm，右叶从11.6cm减少到9.3cm，4个月后确认。他继续接受治疗，没有进行任何剂量调整。接受瑞格非尼治疗10个月后，由于2级手足皮肤反应（HFSR），需要减少剂量。随后，剂量在治疗周期前两周变为每天120mg，第三周变为每天80mg。
治疗15个月后，进行可屈性乙状结肠镜检查，原发肿瘤部位显示溃疡性非阻塞性肿块，进行活组织检查并确认低分化腺癌残留。在该活组织检查中进行了重复NGS基因检测，并发现了新的基因突变。上图显示了瑞格非尼治疗17个月后肝转移的最优反应。
继续使用瑞格非尼治疗，具有良好的耐受性。接受瑞格非尼治疗20个月后，腹部CT扫描显示，肝转移稳定但直肠肿块增大。获得直肠肿瘤的再次活检以评估耐药机制。
开始同步放化疗（CCRT）治疗，卡培他滨650mg/m2每日两次+50.4Gy，停用瑞格非尼。完成CCRT后，重新开始瑞格非尼治疗，肝转移得到持续控制。经过27个月的瑞格非尼治疗后，腹部CT显示肝转移的进展。循环肿瘤DNA（ctDNA）测序用于表征瑞格非尼进展后的改变。
由于患者未接受过任何其他抗VEGF治疗，开始使用伊立替康加aflibercept。2个月和4个月后重新分期CT扫描显示病情稳定，但患者在治疗期间出现III级腹泻，因此4个月后停用伊立替康。患者继续服用aflibercept 2个月，此时被发现有肝脏进展。患者随后转为最佳支持治疗。
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