卡博替尼治疗急性髓性白血病耐受良好并有效抑制耐药突变
克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌北美患者真实结果
研究的目的是评估在常规临床实践中ALK+ NSCLC患者的克唑替尼治疗模式和结果。
急性髓性白血病（AML）治疗是一项艰巨的挑战。60岁以下成年患者通过常规细胞毒性化疗大多数可达到完全反应，但长期生存率很低，约为30％~40％。
大约三分之一的AML患者存在FLT3激活突变，FLT3激活突变与频繁复发和不良结果相关。多数FLT3酪氨酸激酶抑制剂可有效抑制FLT3/ITD受体酪氨酸激酶的自身磷酸化。少数能有效地抑制各种FLT3/TKD变异，导致初始FLT3靶向治疗后通常出现耐药突变。
卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多靶点酪氨酸激酶（FLT3，MET，VEGFR2和KIT）抑制剂，已在多种实体肿瘤中得到广泛研究，并被美国FDA批准用于治疗肾细胞癌和甲状腺髓样癌。尽管该药有多个相关靶点，之前并没有在AML中进行过研究。
研究人员评估了卡博替尼在AML中的耐受性和安全性，并研究了其在FLT3突变细胞系中的活性，以进一步了解其应用前景。
招募了18名患者。患者的中位年龄为68岁（范围27-85岁），大多数患者为男性（67％）和白人（89％）。3名患者的突变状态未知。5名患者（23％）检测到FLT3/ITD突变，其中1名患者同时发生FLT3/TKD D835突变；没有患者检测到NPM1和CEBPA突变。16名患者（89％）为复发/难治性AML，2名患者（11％）新诊断AML。大多数复发/难治性AML患者（75％）已经接受过2种或以上疗法。总体而言，3名患者在研究期间接受羟基脲作为细胞去除疗法。
3名患者以第一剂量水平（每天40mg）入组，未报告DLT。该剂量水平的一名患者经历了4级转氨酶升高，与卡博替尼无关，但患者因此无法给药。
入组第二剂量水平（每天60mg）的3名患者中，有2名经历了DLT：一名出现3级胰腺炎，另一名3级转氨酶升高。之后在较低剂量水平（每天40mg）入组3名患者；这些患者中有2名无法完成DLT阶段研究：一名因疾病进展，另一名因为与研究治疗无关的主动脉溃疡。这2名患者被替换，剩余患者未发现其他DLT。因此，每天40mg的剂量被确定为最高耐受剂量MTD，随后在扩展队列中另外6名患者接受该剂量治疗。
其他可能或很可能与卡博替尼相关的2级或更高级别非血液学不良事件包括：疲劳，恶心，厌食，便秘，口腔粘膜炎，高血压，手足综合征，转氨酶升高，最常见的是恶心（5/18，28％）和高血压（5/18，28％）。2名患者报告2级手足综合征。
在研究期间，16名患者可以评估反应。没有患者出现骨髓反应。在治疗期间，4名患者外周原始细胞减少，其中2名患者（1名携带FLT3/ITD突变）短暂清除其循环原始细胞。下图显示了这些患者外周原始细胞的减少。
在这4名患者中，有3名（包括FLT3突变患者）第14天观察到原始细胞减少，其余患者第28天出现原始细胞减少。在第49天，有2名患者的外周原始细胞增加；另外2名患者外周原始细胞持续减少，骨髓疾病持续，治疗医师决定其停止接受研究治疗。这4名患者中有1名也经历了骨髓原始细胞减少（患者1）。患者1和4在其外周原始细胞减少期间同时伴有血红蛋白和血小板小幅增加。另一名患者骨髓疾病稳定。这些患者均未同时接受羟基脲治疗。
在研究期间或随访期间有16名患者（89％）死亡。所有入组患者的中位生存期为3.88个月（90％置信区间，1.12-4.73个月），接受MTD治疗患者的中位生存期也是3.88个月（90％置信区间，0.92-5.33个月）。
此外，通过离体PIA测定连续收集患者血浆样本的FLT3抑制活性，在第1周期第8天显示对FLT3/ITD-突变细胞系中FLT3自磷酸化的有效和持续抑制。
研究表明，卡博替尼对于FLT3/ITD具有非常高的效力，类似于强效选择性FLT3/ITD抑制剂quizartinib。
针对介质中FLT3 D835 TKD点突变细胞，卡博替尼未显示任何活性，但对F691L突变BAF3细胞系具备有效活性，IC50值为2.86nM，显著低于其他FLT3抑制剂。卡博替尼还能有效抑制患者连续血浆样本中的FLT3/F691L，在第8天呈现有效抑制作用。
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