卡博替尼治疗去势抵抗前列腺癌和骨转移：剂量范围研究
继发于克唑替尼用药的性腺功能减退症：转移性非小细胞肺癌男性患者
本文报道了接受克唑替尼治疗的男性睾酮水平偏低的发生率及其发作的快速性和停用克唑替尼后的可逆性，并讨论了其后果和可能的依据。
恶性前列腺癌患者90％会发生骨转移，相应的死亡率也较高。骨转移涉及前列腺癌细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨基质和内皮细胞之间的复杂相互作用。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗方面取得了进展，但骨转移的有效管理仍然是未满足的重要医疗需求。
卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种小分子激酶抑制剂。
本研究旨在确定伴骨转移mCRPC患者中较低起始剂量卡博替尼的疗效和耐受性。预设主要结果是骨扫描反应（BSR），定义为使用计算机辅助检测系统测得骨扫描病变面积（BSLA）减少≥30％。
患者特征
该研究共36名受试者入组。受试者在2011年5月至2011年12月期间接受治疗。上表总结了受试者的基线特征。数据截止日期为2012年12月4日。
骨扫描反应
使用适应性反应方案，确定剂量水平+1（60mg），剂量水平0（40mg）和剂量水平-1（20mg）中最低活性卡博替尼剂量。主要终点是第6周BSR。
队列1受试者
共12名受试者入组剂量水平0（每天一次40mg）。一名受试者由于基线疲劳和厌食症的恶化而在2周后停止治疗。另外招募一名受试者以保持可评估受试者数量达到11名。可评估受试者中，10名（91％）在6周时表现出BSR，其中1名完全反应CR，9名部分反应PR和1名疾病稳定SD。中位BSLA下降62％。
患者反应较持久。10名可评估受试者中，9名（90％）在12周时确认BSR（3名CR，6名PR，1名SD）。在第6或12周时没有受试者需要减少剂量或延迟给药。研究中位时限为30周（范围，2至57周）。6名受试者由于疾病进展PD、2名受试者由于与卡博替尼无关的并发症、4名受试者由于药物相关不良事件（AE）停药。
队列2受试者
每天一次40mg剂量组有≥8名受试者反应，第二队列11名受试者以剂量水平-1（每天一次20mg）入组。在6周时10名受试者可评估。10名（10％）受试者中1名PR，5名SD，4名PD。没有受试者在6或12周需要剂量减少或延迟给药。
根据研究方案，在第6周后将5名受试者剂量递增至剂量水平+2（每天一次100mg）。这5名受试者中的3名在12周时达到PR。因此，该队列中的12周最佳反应是：11名受试者中4名（36％）PR。
研究中位时限为26周（范围4-45周，包括剂量增加的受试者）。7名受试者由于PD、2名受试者由于与卡博替尼无关的并发症、2名受试者由于药物相关AE停药。
扩展队列
每天一次20mg剂量只有少于6名受试者反应，在剂量水平0（每天一次40mg）招募13名受试者扩增队列。13名受试者中有6名（46％）在6周时出现PR，7名受试者SD。在12周时，10名可评估受试者中有6名（60％）PR。在6周时SD的三名受试者在12周时PR。因此，12周内最佳反应为：13名受试者中的9名（69％）PR。
在6或12周时没有受试者需要减少剂量或延迟给药。研究中位时限为19周（范围，6至51周）。8名受试者由于PD、1名受试者由于与卡博替尼无关的并发症、1名受试者（41周后）撤回知情同意、2名受试者由于药物相关AE停药。
血清前列腺特异性抗原(PSA)水平
研究开始以及研究期间每3周测量血清PSA。考虑到每天一次20mg的BSR率低，接受每日40mg治疗的受试者（队列1和扩展队列）报告PSA变化。在6周时，每个受试者的BSLA和PSA变化如上图所示。
在24名可评估受试者中，有13名（54％）BSLA和PSA变化不一致。一名受试者治疗后PSA下降>50％。
安全性和耐受性
在任何剂量水平下前12周内均没有减少剂量。总共36名（5.6％）受试者，第6周时有2名因药物相关AE而停止治疗，12周时有4名（11％）因药物相关AE而停药。
对于每天一次40mg剂量的25名受试者，12周内3名（12％）由于药物相关AE停止治疗：第2周时1名受试者基线疲劳和厌食恶化（2级），第6和12周时2名受试者静脉血栓栓塞事件（VTE，3级）。其他三名受试者在卡博替尼长时间（>12周）暴露后出现药物相关AE，导致停药：一名受试者19周（2级厌食和体重减轻），一名33周（2级腹泻，厌食和体重减轻），另一名57周（3级体重减轻和中性粒细胞减少，没有发烧或感染记录）。
对于每日20mg剂量的受试者，没有出现导致治疗中断的药物相关AE。按照研究方案对五名受试者增加剂量。第11周和第26周因药物相关3级VTE而停止治疗的两名受试者当时接受每天一次100mg剂量治疗。
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