卡博替尼在肝细胞癌中的应用：2期安慰剂对照研究结果
克唑替尼治疗非小细胞肺癌时的无症状性窦性心动过缓
在纳入试验（NCT00585195）的NSCLC患者中，观察到克唑替尼尚未完全描述的重要药效学作用之一——无症状性重度窦性心动过缓（心率[HR]≤45）。在这里，研究人员描述了三个患者的特征及其心电图（ECG）。
卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种小分子激酶抑制剂，靶向VEGFR、MET、AXL、RET、KIT和FLT3等多个靶点。在异种移植模型中，卡博替尼抑制MET和VEGFR2信号传导，迅速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡，并导致肿瘤消退。此外，在小鼠异种移植模型中卡博替尼治疗抑制HCC肿瘤生长和转移，在MET驱动HCC转基因小鼠模型中延长生存期。
根据卡博替尼的临床前和临床活性，在9种肿瘤类型中进行了II期试验。研究人员公布了卡博替尼II期试验中肝细胞癌（HCC）患者队列的结果。
肝细胞癌患者特征
在9个肿瘤类型队列中招募了526名患者。41名HCC患者来自美国、比利时和中国台湾。中位随访时间为19.4个月。基线人口统计学和临床特征参见上表。32名患者接受过≥1种系统抗癌治疗；其中24名接受过激酶抑制剂治疗（22名患者接受过索拉非尼治疗）。
41名患者在12周导入阶段接受开放标签的卡博替尼，12名在第12周之前停止了研究治疗，7名在第12周后继续接受开放标签的卡博替尼，22名随机接受卡博替尼（n=10）或安慰剂（n=12）治疗。本次提供的结果数据截止日期为2011年12月16日。
研究的目标是每个队列大约随机化70名患者，但在多个队列中卡博替尼治疗后肿瘤消退的发生率较高，并且随机分配到安慰剂的患者观察到症状性进展，所有队列的随机化都提前停止。
肿瘤反应
开放标签导入阶段的主要终点是在第12周时按照RECIST 1.0评估的客观反应率ORR。在41名患者中，两名在第12周确认部分反应（PR），ORR为5％。在第6周和/或第12周，31名患者的最佳反应为疾病稳定SD，3名患者疾病进展PD。另外，第12周随机接受安慰剂治疗的一名患者在第18周时PR。
整个队列第12周的疾病控制率（DCR：PR或SD）为66％，亚洲患者的疾病控制率为73％（15名中有11名）。在前12周，36名可评估患者基线后进行≥1次评估，其中28名（78％）患者≥1次扫描显示可测量病灶缩小。在基线后测量≥1次的26名（35％）患者中，9名实现AFP反应（定义为：基线时AFP>20ng/ml的患者比基线减少>50％）。
无进展生存期PFS和总体生存期OS
在第12周SD的患者（n=22）中，12名患者被随机分配至安慰剂组，10名患者随机分配至卡博替尼组。两组之间未观察到PFS的显著差异。自随机化开始计算的中位PFS为：卡博替尼组2.5个月[95％置信区间（CI），1.3-6.8个月]，安慰剂组为1.4个月（95％CI，1.3-4.2个月）。
从研究开始计算，41名接受治疗的患者中位PFS为5.2个月。接受过索拉非尼治疗的患者（n=22）与未接受过索拉非尼治疗的患者（n=19）的中位PFS分别为5.5和4.2个月；亚洲患者（n=15）与非亚洲患者（n=26）的中位PFS分别为4.2和5.5个月。41名接受治疗的患者中位OS为11.5个月（95％CI，7.3-15.6个月）。
安全性
导入阶段报告的不良事件（AE，无论与研究治疗关系如何）参见上表。所有患者均报告≥1例AE。最常见的≥3级AE是腹泻（20％），手足综合征（15％），血小板减少症（15％），高血压（10％），转氨酶升高（10％）。在导入阶段没有观察到研究治疗相关5级AE，没有报告有临床意义的出血事件。在为期12周的导入阶段，没有患者因AE停止研究治疗。59％的患者需要剂量减少。中位平均日剂量为~66mg/天，至首次剂量减少的中位时限为39.5天。
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