瑞格非尼单药治疗的临床和分子评估
乐伐替尼联合依维莫司用药降低肾癌死亡风险
研究结果显示，乐伐替尼与依维莫司联合用药治疗肾癌可以延长无进展生存期。
药物瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂。标准疗法治疗后进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者可使用瑞格非尼作为二线治疗。瑞格非尼CORRECT试验显示，标准治疗失败后，mCRC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）存在显著的生存获益。2015年的CONCUR试验还显示了瑞替非尼在亚洲人群中的生存获益。
接受瑞格非尼治疗的患者表现出的重度不良事件（AE，如肝功能障碍、难以耐受或难以控制的疲劳），可能导致停药。临床试验显示，在体力状态评分较好的人群中，这些重度AE的发生率很低；但在真实世界临床实践的某些患者中可能发生。因此，排除可能发生重度AE的患者，选择更有可能从瑞格非尼单药治疗中获益的患者至关重要。
在接受瑞格非尼治疗的患者中，研究人员监测其循环肿瘤DNA（ctDN
A）中的KRAS状态，并评估其在分子评估中对治疗反应预测和帮助治疗决策的重要性。
患者特征
共入组20名患者，包括13名男性和7名女性。患者中位年龄为67.5岁（范围49-76岁）。两名患者的体力状态评分PS为2分，其余患者的PS为0或1分。9名患者患结肠癌，11名患者患直肠癌。肿瘤组织的KRAS分析检测显示：11名患者无突变，9名患者存在突变，包括2名G13D突变患者。诊断转移至瑞格非尼单药治疗的中位时限为20.8（范围，4.6-43.0）个月。
所有患者均接受过其他疗法；1名患者（5％）接受过1种其他疗法，8名（40％）接受过2种其他疗法，11名（55％）接受过3种其他疗法。所有患者均接受过5-氟尿嘧啶和伊立替康治疗。19名患者（95％）接受过奥沙利铂治疗，18名（90％）接受过抗VEGF抗体和贝伐单抗治疗，12名（60％）接受过抗EGFR抗体、帕尼单抗或西妥昔单抗治疗。10名患者（50％）接受过TAS102治疗。
治疗暴露
有13名患者的初始剂量为160mg。由于PS较差或肝损伤，7名患者减少初始剂量：5名120 mg，1名80 mg，1名40 mg。治疗期间根据AE进行剂量调整。中位相对剂量强度为76.3％。治疗期间瑞格非尼的剂量改变如上图所示。
疗效和不良事件
没有患者实现完全反应或部分反应，而3名患者（15％）疾病稳定。中位无进展生存期PFS和总生存期OS分别为2.5个月（范围，0.4-14.2）和5.9个月（范围，1.1-20.9）。所有患者均停止治疗。任何等级的最常见AE（≥30％）是疲劳，手足皮肤反应，腹泻，厌食，高胆红素血症，贫血，呼吸困难。最常见的（≥20％）3级或以上AE是疲劳。
停止治疗的原因
10名患者（50％）疾病进展（PD），10名患者（50％）报告AE；停止治疗的原因是：10例AE包括2例高胆红素血症，5例重度疲劳，3例皮疹。
两名高胆红素血症患者在瑞格非尼治疗前发生双侧多发性肝转移。报告难以耐受或难以控制重度疲劳的5名患者中，有2名在接受瑞格非尼治疗之前PS为2分。对未出现重度AE的患者进行了剂量调整；，他们接受治疗的时间更长，直至由于PD停药。因此，在停药时比较PFS时，由于PD停止治疗的患者PFS显著优于因AE停止治疗的患者（中位PFS分别为3.5和2.1个月;P=0.00334）。
增强CT形态学变化
4名患者CT图像表现出不完全反应的形态学变化；在这4名患者中，贝伐单抗治疗期间没有形态学变化。瑞格非尼治疗期间没有完全反应；然而，不完全反应的患者的中位PFS长于由于PD停止治疗的患者的PFS（3.5个月）。从瑞格非尼治疗开始后2-3个月内检测到上述变化。
循环肿瘤DNA中KRAS状态
在肿瘤组织中没有检测到KRAS突变的11名患者中，3名患者观察到ctDNA中的KRAS突变。上图显示了患者接受过的疗法以及ctDNA中KRAS突变状态的变化。在抗EGFR抗体治疗期间观察到ctDNA中出现KRAS突变。在放射学检测PD之前，可在血液中检测到ctDNA中的KRAS突变。此外，在瑞格非尼治疗期间，3名患者中有2名ctDNA突变消退。这2名患者接受抗EGFR抗体作为抗EGFR抗体的再冲击治疗；1名患者在用抗EGFR抗体治疗后ctDNA中再次检测到KRAS突变。
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