卡博替尼治疗转移性乳腺癌：II期安慰剂对照研究结果

瑞格非尼单药治疗的临床和分子评估

在接受瑞格非尼治疗的患者中，研究人员监测其循环肿瘤DNA（ctDNA）中的KRAS状态，并评估其在分子评估中对治疗反应预测和帮助治疗策略决策的重要性。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗MET、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）、AXL、RET、KIT和FLT3等靶点的强效活性，这些激酶与肿瘤病理生理有关。在体内，卡博替尼抑制MET和VEGFR2信号传导，迅速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡，导致各种异种移植模型中的肿瘤消退。

MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）涉及肿瘤生长，存活，血管生成，侵袭和传播的各个方面。乳腺癌细胞中MET和HGF的表达显著高于手术样本相邻的非肿瘤细胞。170名三阴性乳腺癌的患者中有89名（52％）显示出肿瘤MET高表达，并预测生存期较短。在来自淋巴结阳性乳腺癌患者的肿瘤组织中，MET过表达与不良的临床结果相关，而与人表皮生长因子受体-2（HER2）状态无关。循环HGF水平升高也很常见，是与原发性乳腺癌患者预后较差相关的独立预后指标。

VEGF受体和配体是肿瘤新血管生成和淋巴管生成的中枢介质。肿瘤微血管密度高可预测乳腺癌中无复发生存期和总生存期（OS）。此外，VEGF高表达与早期乳腺癌无复发生存期和总生存期缩短有关。

根据卡博替尼的临床前和临床活性，在以下9种肿瘤类型中进行了II期试验（ClinicalTrials.gov NCT00940225）：转移性乳腺癌，去势抵抗性前列腺癌，肝细胞癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，黑色素瘤，胰腺癌，小细胞肺癌，胃癌或胃食管结合部癌。研究人员公布了转移性乳腺癌患者队列的结果。

患者特征和治疗

来自美国、比利时和以色列的45名转移性乳腺癌患者入组。中位随访时间为14个月。上表总结了基线人口统计学和临床特征。雌激素受体(ER)阳性患者43名（96％），三阴性患者2名。分别有18名（40％），28名（62.2％），33名（73％）患者基线存在肺，肝，骨转移。患者接受过多种疗法：接受过激素治疗的为93％，接受过三线或三线以上化疗的为53％，接受过紫杉烷的为80％，接受过蒽环类药物的为71％，接受过贝伐单抗的为42％。

在多个肿瘤类型人群（包括转移性乳腺癌）中观察到临床显著疗效，疾病控制率（DCR）高，并且在第12周随机分配到安慰剂后许多患者的快速症状进展，研究监督委员会建议暂停入组和随机化转移性乳腺癌队列。在此决定之前，10名在第12周时病情稳定的患者随机分入卡博替尼或安慰剂组。12周后，11名患者继续使用开放标签的卡博替尼。24（53％）名患者在导入阶段（≤12周）停止研究治疗；其中5名因不良事件（AE）而停药。

导入阶段肿瘤反应

在为期12周的导入阶段，按照mRECIST评估的客观反应率ORR为13.6％（95％CI为6-25.7％）；6名患者确认部分缓解。疾病控制率DCR，定义为第12周时部分反应或疾病稳定的发生率，为46.7％（95％CI 31.7-61.6％）。25名患者疾病稳定，9名患者疾病进展。5名患者无法评估反应，因为无法获得基线或基线后评估结果。可评估患者中64％（25/39）的最佳总体反应为靶病变缩小。

无进展生存期PFS和总体生存期OS

在转移性乳腺癌队列暂停随机化之前，10名在第12周时疾病稳定的患者随机分组（5名卡博替尼组，5名安慰剂组）。由于样本量较小，未报告估计的随机化后PFS。研究开始后计算的所有患者估计中位总体PFS为4.3个月。中位OS为11.4个月。

安全性

上表总结了在研究导入阶段报告的不良事件（AE），无论与研究治疗关系如何。所有患者至少报告一例AE，并且大多数患者经历过不止一例事件。最常见的≥3级事件是手足综合征（PPE），疲劳，高血压，腹痛，虚弱，呼吸困难，天冬氨酸氨基转移酶增加。在12周的导入阶段，5名患者（11％）因AE而停止治疗，18名（40％）因患者错误或不依从以外的任何原因至少需要一次减少剂量。

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