克唑替尼在中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性

卡博替尼治疗转移性乳腺癌：II期安慰剂对照研究结果

在以下9种肿瘤类型中进行了II期试验（ClinicalTrials.gov NCT00940225）：转移性乳腺癌，去势抵抗性前列腺癌，肝细胞癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，黑色素瘤，胰腺癌，小细胞肺癌，胃癌或胃食管结合部癌。研究人员公布了转移性乳腺癌患者队列的结果。

个性化或靶向疗法适用于一部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者。ALK是最近在NSCLC中确定的酪氨酸激酶靶点。在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和进展。白人NSCLC患者中ALK融合基因的发生率为约5％，中国患者的发生率为3.3-6.1％。

克唑替尼（crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK、MET和ROS1。临床前研究表明，携带EML4-ALK的癌细胞对ALK抑制高度敏感。几项I期和II期临床试验证明了克唑替尼在晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效，2011年8月美国FDA批准克唑替尼上市。在PROFILE 1007研究中，159名既往接受过治疗的患者被随机分配接受克唑替尼或培美曲塞或多西紫杉醇化疗直至疾病进展。与化疗相比，克唑替尼有显著更长的无进展生存期（7.7 vs.3.0个月）和显著更高的总体反应率（65.3％vs.19.5％）。之前的研究仅招募少量亚洲患者和体力状态（PS）评分良好（0-2）的患者。因此，克唑替尼在中国患者和PS>3患者中的疗效尚不清楚。

本研究中，前瞻性地回顾了在本中心接受克唑替尼治疗的中国NSCLC患者的临床结果，并获得了进一步的疗效和安全性数据。上表总结了治疗患者的基线人口统计数据。在本报告所分析的40名患者中，24名（60％）患者的ECOG体力状态（PS）评分为0-2分，16名（40％）患者的PS为3分或以上。所有患者均为EGFR突变阴性腺癌。大多数（85％）曾接受过化疗，包括含铂疗法。既往化疗方案数量的中位数为2。对化疗的最佳反应是部分反应（PR）。

40名患者接受至少一个周期克唑替尼治疗，治疗的中位持续时限为5个周期（范围1-15个周期）。70％的患者因疾病进展停止治疗；停止治疗的其他原因包括不良事件（AE）、财务问题和未知原因。三名患者因副作用而需要减少剂量。

总体而言，40名患者中有37名（92.5％）在第一个治疗周期后达到PR。没有观察到完全反应CR。在研究随访结束时，28名患者（70％）实现临床获益（PR或疾病稳定SD），中位临床获益时限为24（4-60）周。一名48岁男性患者，PR维持60周，仍在接受治疗。共有12名患者疾病进展，包括9名脑转移。17名患者在研究期间或研究结束之后死亡。

中位总生存期OS为40周（38.6至49.3周）。基线PS良好（0-2）的患者其PFS显著长于PS较差（>3）的患者（50周vs.24周，p=0.015）。其他因素（包括接受过的治疗方法）不影响克唑替尼的疗效。

由于肺癌相关症状缓解，所有患者的生活质量都有所改善。肺癌相关症状包括疼痛，呼吸困难，咳嗽，发烧，厌食，疲劳。大多数患者的症状在第一个治疗周期就有所改善。对于PS较差且预期寿命较短的患者，其在症状缓解方面也有获益。

克唑替尼耐受性良好。克唑替尼最常见的AE是呕吐（47.5％），转氨酶升高（40％），视力障碍（27.5％）和腹泻（5％）。克唑替尼相关最常见的3/4级AE包括转氨酶升高（10％）和呕吐（5％）。4名患者报告3级ALT/AST升高，发生在第一个治疗周期。

其中两名患者的克唑替尼剂量减少至250mg每天一次（之前为250mg每天两次），无需其他治疗，ALT/AST水平恢复正常。两名患者停用克唑替尼后ALT正常。克唑替尼减少剂量或停用的持续时限为2-3周。

一名接受全剂量克唑替尼（250 mg bid）治疗的患者主诉持续呕吐（第一周每天2-3次），使用5-HT3拮抗剂治疗无效。克唑替尼剂量每天减少至250mg每天一次时，呕吐停止。一周后，接受aprepitant止吐治疗后，患者耐受全剂量治疗。

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