瑞格非尼单药治疗RAS或BRAF突变转移性结直肠癌经治患者
乐伐替尼联合依维莫司治疗晚期肾癌
乐伐替尼联合依维莫司是FDA批准治疗晚期肾细胞癌的首个联合用药方案
研究信息
疾病
结直肠癌
疾病分期
转移性/晚期
既往治疗方案
1种
研究类型-1
2期
研究类型-2
单臂
主要终点
无进展生存期
次要终点
总生存期
终点或研究设计的其他细节
主要终点：根据修订版RECIST标准评估的6个月PFS率。
药物信息
药物
瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，可以靶向RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。
药物类型
小分子
药物分类
血管生成
剂量
160mg
给药途径
口服
给药时间表
每个周期28天，前21天给药后停药7天，给药期间患者每天接受瑞格非尼160mg，直至疾病进展、不可接受的毒性、患者退出研究或死亡。
患者特征
男性
13
女性
2
分期
转移IV期：15名患者
年龄
中位数（范围）：68
既往系统疗法
中位数（范围）：1种
体力状态评分：ECOG
0-5 1-10 2-0 3-0 未知-0
其他
9名患者KRAS突变； 3名患者NRAS突变； 2名患者BRAF突变； 1名患者无资料
根据临床研究报告的疗效和安全性，对于转移性结直肠癌（mCRC）患者，奥沙利铂或伊立替康二联方案或5-FU/伊立替康/奥沙利铂（FOLFOXIRI）三联方案+分子靶向化合物是标准一线治疗。根据患者人群的年龄、PS以及临床和分子高风险特征，在PREVIUM研究中，一线治疗选择FOLFOXIRI/贝伐单抗是最佳方法，因为它有使生存获益最大化的潜力。
然而，如果在接受FOLFOXIRI加贝伐单抗治疗时疾病进展，应考虑具有不同作用机制的其他治疗方法。对于复发性KRAS野生型mCRC，目前的标准治疗方法是化疗加抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，FOLFOXIRI/贝伐单抗治疗后疾病进展的KRAS和/或BRAF突变患者，尚未确定系统治疗的最佳选择。当使用含有相同细胞毒性剂的二线治疗时，有研究已经报道了客观反应和肿瘤进展延迟。然而，对于早期复发的患者以及既往氟嘧啶联合方案暴露毒性的患者，这种方法不可行。在这种情况下，欧洲肿瘤内科学会和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，转换为靶向药物（如多激酶抑制剂）可能是一种有效的方法。
然而，在本研究中，药物活性未达到CORRECT关键研究的水平。在CORRECT研究中，瑞格非尼组总生存期OS为6.4个月（95％置信区间[CI]：5.8-7.3），安慰剂组为5.0个月（95％CI：4.4-5.8）。中位无进展生存期PFS分别为2.0个月（95％CI：1.9-2.3）和1.7个月（95％CI：1.7-1.8）。本研究的PFS和OS分别为2.2和3.3个月。
与III期关键研究相比，疾病控制率较低可能是由于研究患者存在一些临床和分子高风险和不良预后特征。携带RAS突变的患者对化学疗法的反应往往比野生型人群更不敏感。此外，RAS突变mCRC患者肺、骨和脑转移的累积发生率显著更高。在该研究中，12名患者（80％）检测到RAS突变。此外，15名患者中的13名在初次诊断时同步肝转移和/或肺IV期疾病，并且在含奥沙利铂一线治疗结束后1个月或在接受治疗时疾病进展。REBECCA试验中瑞格非尼患者的生存受到以下因素的负面影响：美国东部肿瘤协作组体力状态评分较差，从诊断转移至开始使用瑞格非尼的时限较短，初始瑞格非尼剂量低，转移部位>3处，肝转移和KRAS突变状态。值得注意的是，基于这些因素，确定了中位生存期为2.5个月的预后高风险组。此外，他们在FAS-CORRECT人群中确定了一个预后较差的亚群，中位总生存期OS为3.4个月。
循环肿瘤细胞（CTC）计数已被验证为多项临床研究中的预后标志物。在研究中，87％的患者在一线治疗前的CTC计数>3/7.5mL，这被认为是预后不良的特征。
关于耐受性，不良事件的频率和严重程度与瑞格非尼和其他多激酶抑制剂的已知安全性特征一致，并且在预期水平内。
总之，对于一线治疗后进展的mCRC患者，瑞格非尼未能显示出临床活性，耐受性可接受。中位PFS与先前在关键的III期CORRECT试验中报道的一致。分析了几种生物标志物来定义mCRC中的最佳治疗策略，但没有一个与瑞格非尼的疗效有关。研究表明，如果没有确定更好的分层因素，不应在前线治疗中探索瑞格非尼的疗效。
研究结果与其他类似试验一致。没有证据表明，瑞格非尼可以改善高风险mCRC患者的临床获益。由于血管内皮生长因子（VEGF）轴抑制是瑞格非尼活性的基础，抗血管生成特性和炎症相关因子可能削弱抗癌活性，因为内皮细胞和免疫系统效应物之间的炎症介导的交互作用已被假设在抗血管生成治疗中发挥关键作用。晚期癌症患者中的这种系统性炎症状态可以反映肿瘤炎症微环境的变化，其将激活VEGF非依赖性血管生成。
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