瑞格非尼治疗晚期实体瘤I期剂量递增研究

瑞格非尼治疗晚期实体瘤I期剂量递增研究

  • 疾病名称:结直肠癌
  • 药品名称:瑞格非尼(Regorafenib)
  • 文章类型:治疗效果
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    瑞格非尼(regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga)是一种新型口服多激酶抑制剂,可以靶向RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。根据临床前数据,I期剂量递增研究评估了瑞格非尼治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和疗效。  


    患者特征及剂量增加


    总共53名患者参加了该研究。中位年龄为60岁(范围20-77);所有患者均为白人,多数为男性(n=30,57%)。关于ECOG体力状态评分,26名患者(49%)为0分,25名患者(47%)为1分,2名患者(4%)为2分。最常见的肿瘤类型是结直肠癌(n=16,30%)。患者接受过多种疗法,全身抗癌方案中位数为3种(范围0-9)。



    对于所有患者,治疗的中位持续时间为78天(范围3-1,239)。在所有剂量水平下,50名患者(94%)接受的剂量为原计划的50%以上,38名患者(72%)接受的剂量为原计划的70%以上。


    51名患者在数据截止(2009年6月29日)时已停止治疗;2名患者仍在接受治疗,治疗持续时间分别为40.8和21.0个月。停药的原因如下:疾病进展(n=30),AE(n=17),由疾病进展导致的死亡(n=2),撤回知情同意(n=2)。


    安全性



    总体而言,44名患者(83%)至少经历过一次治疗相关不良事件(AE)。最常见的治疗相关AE包括声音变化,手足皮肤反应,粘膜炎,腹泻和高血压。最常见的3-4级治疗相关AE包括手足皮肤反应,高血压,腹泻和皮疹/脱屑。治疗相关AE的发生率随剂量水平增加而增加。没有报告5级治疗相关AE。16名患者(30%)出现治疗相关严重AE(n=3:高血压;n=2:腹泻,感染,腹痛;n=1:过敏反应,心肌缺血/梗塞,疲劳,体重减轻,脱水,中枢神经系统出血伴可能脑转移,脂肪酶升高,嗜睡,疼痛,支气管痉挛,手足皮肤反应,皮疹/脱屑和荨麻疹)。


    确定最大耐受剂量



    第1周期发生治疗相关剂量限制性不良事件(DLT)导致剂量减少、治疗暂时中断或永久停止治疗的情况,如上表所示。剂量水平为10至60 mg时,没有患者出现需要调整剂量的不良事件。在120mg(溶液)剂量水平下,2名患者感染了不明病原体,不能排除与研究治疗的关系。进一步进行试验后,这些感染事件不再被视为DLT。然而,为了确保足够的安全性评估,扩展该队列,共招募了8名患者,其中一名患者在第1周期间经历了剂量限制性手足皮肤反应。


    使用片剂120mg继续进行剂量递增。在120mg片剂队列中没有患者经历DLT,剂量递增为160mg,其中最初入组的患者均没有出现DLT。在220mg时,2名最初入组的患者报告剂量限制性手足皮肤反应,需要减少剂量。由于皮肤毒性被认为是多激酶抑制剂(如索拉非尼和舒尼替尼)的常见毒性,并且通常可通过治疗或剂量减少控制,因此修订了研究方案,允许扩展该剂量队列。



    为了更准确的评估耐受性,12名患者参加160和220mg剂量队列。最终,160mg剂量队列12名患者中,2名患者在第1周期报告剂量限制性不良事件,导致瑞格非尼给药剂量变化;而220mg剂量队列12名患者中,5名患者报告剂量限制性不良事件。此外,对于在第1周期或第2周期中发生的AE,160mg剂量队列12名患者中的3名报告需要调整剂量的不良事件,而220mg剂量队列12名患者中有9名患者报告。因此,将160mg每日一次片剂给药确定为瑞格非尼治疗的最大耐受剂量水平。


    药效学



    通过DCE-MRI对血浆血管生成细胞因子和肿瘤灌注分析进行药效学评估。给药21天后的DCE-MRI评估显示,对于120mg(溶液)、160mg(片剂)和220mg(片剂;参见上图A)的剂量水平,钆造影剂在60秒内的初始AUC平均降低40%或以上。第1周期至第3周期不同时间点的血浆sVEGFR-2浓度的降低是剂量依赖性的(参见上图B)。血浆VEGF浓度在给药21天内增加,并在治疗中断期间(7天)恢复至基线水平(参见上图C)。


    疗效



    在53名接受瑞格非尼治疗的患者中,47名可评估肿瘤反应。总体而言,35名患者(66%)实现了疾病控制(即,部分反应或疾病稳定):32名患者(60%)疾病稳定,3名(6%)部分反应。12名患者(23%)观察到疾病进展,6名患者(11%)无法评估。


    3名患者部分反应(肾细胞癌:60mg溶液,至进展时间20.6个月;骨肉瘤:120mg溶液,至进展时间8.3个月;结直肠癌:220mg片剂,由于AE导致5.3个月后停止治疗)。此外,2名患者在一次肿瘤评估中肿瘤缩小超过30%,后无法确定,总体最佳反应评估为疾病稳定(胰腺癌:持续21.0个月;肺泡软组织肉瘤:至进展时间8.9个月)。


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