克唑替尼作为ALK MET抑制剂——治疗肺癌的药物
瑞格非尼治疗晚期实体瘤I期剂量递增研究
根据临床前数据，I期单剂量剂量递增研究评估了瑞格非尼治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和疗效。
靶向治疗肺癌等各类癌症的药物越来越多。最近，EML4-ALK和MET已被确定为肺癌的潜在靶点。分子治疗学的最新进展是克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）的开发，克唑替尼是一种有效的EML4-ALK抑制剂，在临床试验中非常有效。除可以抑制ALK外，还显示出抑制c-Met酪氨酸激酶活性。以下阐述克唑替尼的一些特性，以及它治疗特定肺癌的效果。
肺癌的分子靶点
在非小细胞肺癌（NSCLC）中已经表征了多种分子遗传异常，包括染色体畸变、癌基因的过表达、肿瘤抑制基因的缺失和/或突变等。这些研究促进了可能应用临床的多种途径拮抗剂的开发。途径选择性抗癌药物开发的三种主要方法包括配体/受体相互作用的拮抗作用、酪氨酸激酶催化活性的抑制和受体/效应物相互作用的阻断。
克唑替尼最初是作为c-MET抑制剂开发的，后来发现它具有抗ALK和ROS1的活性。这里讨论Met/ALK抑制剂克唑替尼及相关I期、II期和III期临床试验。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）
大约7％的NSCLC患者存在EML4-ALK易位。存在EML4-ALK易位的患者通常从未吸烟或既往轻度吸烟（通常定义为≤10包年并且≥1年前戒烟），发病年龄相对较年轻且患有腺癌。一项研究报告，非吸烟者中EML4-ALK易位的发生率为8.5％，而吸烟者的发生率为0.8％。同一项研究发现，在鳞状细胞肺癌组织中均未发现融合基因。其他研究发现融合基因仅在腺癌中可见，表明EML4-ALK融合基因可能与某些非吸烟者肺腺癌中已发生突变的致癌基因有关。
c-MET
c-Met是与肺癌病因有关的原癌基因。它在结构上与其他RTK不同。c-Met的蛋白质产物是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，它是唯一已知的高亲和力受体。c-Met在包括肺癌在内的多种肿瘤中过表达。
克唑替尼是一种有效的c-Met和ALK激酶催化活性抑制剂。之前在体内显示出细胞减灭性抗肿瘤活性的c-Met选择性小分子抑制剂（例如PHA-665752）由于其性质和口服生物利用度差而没有应用临床。
克唑替尼的临床前研究
克唑替尼在体外可有效抑制c-Met磷酸化和信号转导；在体内良好耐受的剂量下显示出抗肿瘤效力。克唑替尼的抗肿瘤机制可能是由于其直接抑制肿瘤细胞生长或存活，以及其有效的抗血管生成作用。
早期临床试验
已发现克唑替尼对于EML4-ALK基因重排NSCLC、NPM-ALK阳性间变性淋巴瘤、ALK阳性非霍奇金淋巴瘤或炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）治疗都有活性。已经在EML4-ALK阳性NSCLC患者大型临床试验中进行了相关研究。
最近结束的早期临床试验证明了克唑替尼的疗效。约1500名NSCLC患者筛查了ALK融合基因，82名符合试验条件。这些患者中的大多数已接受过其他治疗，几乎所有患者组织学证实为腺癌。推荐的克唑替尼剂量为250mg，每日两次。试验结果备受瞩目，几乎所有存在EML4-ALK易位的患者肿瘤都不同程度缩小。平均治疗时间为6.4个月，总反应率为57％（82名患者中有47名，其中46名确认部分反应，1名确认完全反应）;27名患者（33％）病情稳定，8周时疾病控制率（DCR）为87％。反应持续时间从1个月到15个月不等。共63名（77％）（数据截止后）继续接受克唑替尼治疗，6个月无进展生存率估计为72％。
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