瑞格非尼+FOLFIRI作为转移性结直肠癌的三四线疗法
克唑替尼治疗这类基因突变晚期非小细胞肺癌有优势
在少数晚期NSCLC患者中，C-Met过表达与ALK重排共存。克唑替尼在这类患者中可能存在疗效优势。
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第四大原因；据估计，2012年新诊断结直肠癌病例估计为140万例，死亡人数接近70万。出现转移的患者比例较高。
如果RAS是野生型，转移性CRC（mCRC）主要疗法为由氟嘧啶+奥沙利铂或伊立替康组成的化疗联合靶向血管内皮生长因子（VEGF）或表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，对各种促血管生成受体的抑制作用较索拉非尼更强，同时对促进肿瘤细胞增殖的激酶也具有抑制作用。瑞格非尼已在不同的人体恶性肿瘤中进行了各期临床研究，尤其在转移性结直肠癌和胃肠间质瘤方面的临床研究有非常重要的进展。
有研究表明，结直肠癌预后与原发肿瘤的位置有关。本研究旨在分析瑞格非尼和FOLFIRI作为第三或第四线疗法治疗mCRC时EGFR表达、KRAS突变和原发瘤位置的预后价值。
中位随访时间为10.0个月（1.3-23.5个月）。整体疾病控制率为58.5％，而中位无进展生存期PFS和总生存期OS分别为6.0个月和12个月。KRAS突变与EGFR阳性表达显著相关（P=.026）。与KRAS野生型相比，KRAS突变与较短的OS显著相关，（P=.014），但与PFS无显著相关性（P=.117）。阳性EGFR表达与PFS（P=.027）和OS（P=.021）呈负相关。此外，通过多变量分析，原发瘤位于左半结肠与PFS（P<.0001）和OS改善（P<.0001）相关，并且原发瘤位置是独立的预后因素。
本研究共纳入41名患者，中位年龄为61岁（36-85岁），男性占多数（61.0％vs 39.0％）。最常见的转移部位是肝脏（69.5％），其次是肺部（56.1％），腹膜（17.1％），脑部（2.4％）和颈部淋巴结（2.4％）。在41名患者中，17名患者出现两处或更多处转移（41.5％）。在23名患者（56.1％）中发现KRAS突变，28名患者（68.3％）EGFR阳性。
在给予最高剂量260mg/m 2（180-260mg/m 2）伊立替康的患者中，UGT1A1*1/*1基因型的数量最多。对于携带UGT1A1*28/*28基因型的唯一患者，相应的伊立替康剂量为120mg/m 2。所有KRAS突变型CRC患者的一线疗法为贝伐单抗和FOLFIRI（标准伊立替康剂量为180mg/m 2），然后是FOLFOX6方案。对于KRAS野生型患者，一线疗法通常为西妥昔单抗加FOLFORI；其次是FOLFOX6，三线为贝伐单抗加FOLFORI（伊立替康剂量为180mg/m2）。其中两名KRAS野生型患者另外又接受了FOLFOXIRI方案。因此，瑞格非尼加FOLFIRI（伊立替康剂量递增）用作KRAS突变型肿瘤的三线挽救治疗和KRAS野生型肿瘤的四或五线治疗。只有当疾病进展或患者不耐受时，才使用替代治疗方法。
中位随访期为10.0个月（1.3-23.5个月）。患者随访至2018年6月或死亡。瑞格非尼治疗的中位持续时间为6.0个月（1.3-23.5个月）。最常见的≥3级AE为手足皮肤反应（n=13,31.7％），粘膜炎（n=7,17.1％），中性粒细胞减少（n=4,18.2％），腹泻（n=5,12.2％）和疲劳（n=3,7.3％）。
大多数患者疾病稳定（SD）（n=20,48.8％），4名（9.8％）部分反应（PR），17名（41.5％）疾病进展（PD），整体疾病控制率DCR为58.5％。基因型UGT1A1*28/*28且KRAS突变型EGFR阳性患者仅接受瑞格非尼一个周期+初始伊立替康剂量为120mg/m 2治疗；患者出现3级粘膜炎，随后死亡。总体中位PFS和OS分别为6.0个月（95％CI：0.2-11.8）和12个月（95％CI：7.4-16.6）。
KRAS突变与阳性EGFR表达显著相关（P=.026），并且与≥3级AE显著负相关（P=.019）。EGFR阳性表达与较差的最佳客观反应（P=.027）和DCR（P=.021）显著相关。
KRAS野生型mCRC与较长的OS显著相关（14.4 vs.6.0个月，95％CI：8.7-20.1 vs.4.5-7.5，P=.014;HR=0.40,95％CI：0.18-0.86），但与PFS无相关性（9.0 vs.3.5个月，95％CI：2.9-15.1对0-7.3，P=.117;HR=0.57,95％CI：0.28-1.19）。此外，EGFR阴性对PFS（14.0vs.2.5个月，95％CI：7.1-20.9 vs.1.5-3.5，P=.039;HR=0.44,95％CI：0.20-1.01）和OS（19.7 vs.9.6个月，95％CI：7.1-32.3对4.2-15.0，P=.044;HR=0.43,95％CI：0.18-1.02）均有显著正效应。
值得一提的是，原发瘤位于左半结肠患者的生存期较长：PFS（7.0 vs.2.0个月，95％CI：1.9-12.0 vs.-，P<.0001;HR=0.17,95％CI：0.06-0.52）和OS（13.0 vs.4.0个月，95％CI：2.9-5.1 vs.8.9-17.1，P<.0001;HR=0.18,95％CI：0.06-0.53）。此外，原发瘤位置也是多变量分析的独立预后因素。
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瑞格非尼和TAS-102作为转移性结直肠癌三线以上疗法
研究旨在分析瑞格非尼和FOLFIRI作为第三或第四线疗法治疗mCRC时EGFR表达、KRAS突变和原发瘤位置的预后价值。
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