酮康唑对乐伐替尼在健康人群中药代动力学的影响
瑞格非尼作为中晚期肝细胞癌的二线治疗:II期安全性研究
一项研究评估在索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌(HCC)患者中瑞格非尼的安全性和有效性。
药物相互作用研究表明,多种酪氨酸激酶抑制剂主要由细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢,与强CYP3A4诱导剂或抑制剂同时使用时会使药物暴露发生显著变化。
乐伐替尼(Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima)是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂。广谱抗真菌剂酮康唑(ketoconazole)是CYP3A4以及p-糖蛋白抑制剂的有效和特异性抑制剂。
研究显示,在治疗剂量下,酮康唑显著改变CYP3A4底物的血浆浓度。假设CYP3A4介导的代谢占乐伐替尼总清除率的约80%,CYP3A4的酮康唑抑制可导致CYP3A4介导的乐伐替尼代谢降低≥90%,并使乐伐替尼半衰期(t1/2)增加≥3倍。酮康唑常用于评估涉及CYP3A4抑制机制(包括酪氨酸激酶抑制剂)的药物相互作用。2013年10月16日,因为使用酮康唑可能会产生严重的副作用,美国食品和药物管理局(FDA)推荐使用替代CYP3A抑制剂。本研究是在此之前设计和实施的。该I期研究的目的是评估酮康唑对乐伐替尼药代动力学的影响。
受试者特征
共18名受试者接受随机化,16名受试者完成了两个研究周期。一名受试者在进入治疗前退出,因为药检阳性,一名患者在第2周期接受三剂酮康唑后撤回知情同意。因此,药代动力学分析包括16名受试者,而安全性分析组包括乐伐替尼+安慰剂组17名受试者以及乐伐替尼+酮康唑组的18名受试者。入组受试者的中位年龄为28.5岁(范围:19-53岁),受试者主要为男性(83%)和白人(61%)。受试者的中位体重为78.5kg(范围:58-93kg),中位BMI指数为24.3kg/m 2(范围,20-28kg/m 2)。总体而言,人口统计学和基线特征相似。
药代动力学
在两种治疗条件下(安慰剂或酮康唑),乐伐替尼均可迅速吸收,中位3小时后达到Cmax。>50%的受试者在给药后长达144小时血浆浓度可定量。在达到峰值浓度后,乐伐替尼血浆浓度-时间曲线出现双相,t 1/2,z约为29小时。所有受试者的AUC0-∞外推百分比<4%。
酮康唑+乐伐替尼给药后平均AUC0-∞和AUC0-t与安慰剂+乐伐替尼相比高约15%。酮康唑+乐伐替尼给药基于观察到的Cmax暴露高19%。AUC的几何最小二乘平均比率的90%CI在80-125%CI内,通常认为其表示生物等效性,而Cmax区间的上限为133.7%。基于视觉评估,在两治疗组之间没有观察到t max、t 1/2或tlag的差异。在酮康唑治疗组中观察到表观平均清除率(~12%)和分布容积(~10%)略低。
安全性
受试者报告治疗期间出现的不良事件(TEAE),其中:8名受试者(44%)接受乐伐替尼+酮康唑,10名受试者(59%)接受安慰剂+乐伐替尼;最常见的是头痛(22%)和腹泻(17%)。四名受试者(22%)报告治疗相关TEAE:服用酮康唑+乐伐替尼的三名受试者(恶心,丙氨酸氨基转移酶增加[ALT],天冬氨酸氨基转移酶增加[AST]和痛经),服用安慰剂+乐伐替尼的一名受试者(口干和呼吸困难)。所有TEAE的严重程度均较轻,但酮康唑组中有一名受试者报告中度痛经,安慰剂组中一名受试者报告中度晕厥。没有出现严重的TEAE。
总体而言,在安全性参数中均未观察到与治疗相关的趋势。给药后的平均生命体征与基线时相似,并且所有ECG结果均正常或无临床意义。平均血液学和临床化学值在参比范围内,研究药物给药之前的平均值与研究结束时的平均值相似。血液学、临床化学或尿分析参数没有临床显著的变化。此外,除一名酮康唑受试者报告ALT和AST增加外,没有报告临床实验室结果异常TEAE。
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