索拉非尼晚期难治性实体瘤I期临床研究

索拉非尼晚期难治性实体瘤I期临床研究

  • 疾病名称:肾癌
  • 药品名称:多吉美(索拉非尼)
  • 文章类型:治疗效果
  • 选择吉三代治疗的好处

    而吉三代上市后,解决的大部分患者的这类问题,因为吉三代治疗没有基因型的限制,还被批准用于患有肝硬化的患者治疗。仅需12周的治疗便可大部分治愈,简单高效。

    研究人员进行了I期临床试验,确定每日口服索拉非尼Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar)的剂量限制毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)和药代动力学。还评估了初步抗肿瘤活性。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂,靶向VEGFR、PDGFR和RAF/MEK/ERK通路。



    患者特征


    共招募了69名晚期难治性实体瘤患者。所有患者在基线时病灶可测量;大多数患者接受过手术治疗(93%)和/或全身治疗(97%)。最常见的癌症类型是结肠直肠癌(28名患者,41%),肝细胞癌(HCC;9名患者,13%)和乳腺癌(4名患者,6%)。20名患者(29%)在基线时检测到肝转移。6名患者在最初4周治疗期间停止治疗,主要是由于疾病进展(n=4)。一名患者撤回之前同意,另一名100 mg bid组患者因DLT(3级腹泻)停止治疗。所有69名患者均可评估安全性,并记录治疗期间发生的AE。



    剂量递增和最大耐受剂量


    在非连续给药方案中未观察到任何患者的DLT。在连续给药方案(100至400mg bid)中,100mg bid和200mg bid组中各一名患者经历DLT(分别为3级胰腺炎和3级腹泻)。在800mg剂量下,六名患者中的两名报告3级腹泻DLT,另一名患者报告3级疲劳。因为400mg bid剂量水平与显著毒性无关,所以研究了中间剂量600mg bid。在该剂量下,14名患者中的4名(29%)在最初5周治疗/观察期间经历至少一次剂量限制性皮肤毒性;因此,400 mg bid 索拉非尼被确定为MTD和之后研究的推荐剂量。



    安全性


    有75%的患者经历了与治疗相关的AE,与给药方案无关。最常见的是胃肠道(61%)和皮肤症状(41%)。


    腹泻是最常见的胃肠道AE(55%),并且严重程度大多为轻度至中度。在接受800 mg bid连续给药的6名患者中有2名中、在其他剂量水平的4名患者中是剂量限制性的(3级)。在所有病例中,腹泻在停药后24至48小时内消退。总体来说,1级和2级腹泻不需要停药,并且口服洛哌丁胺很容易将其控制。



    3名患者经历了3级胰腺炎,没有观察到剂量依赖性:在索拉非尼连续给药100 mg bid剂量组中2名患者(分别为3周和6周,在胰腺炎发生前的治疗),以及在索拉非尼连续给药400mg bid剂量组一名患者治疗8个月后出现胰腺炎。停药后,胰腺炎均在10至14天内消退。


    3名患者报告一过性3级胆红素升高,没有伴随其他肝酶升高。这些患者均未另外出现胰腺炎,表明其致病机制不同。胆红素的升高与剂量水平无关,在第一次给药后第3天发生,并且在第5天自发消退。5名患者发生轻度至中度口腔炎,所有患者均伴有口腔念珠菌病。


    最常见的皮肤类AE是手足综合征(23%)和皮疹(26%)。在最高剂量水平(800mg bid连续给药),皮肤毒性为轻度至中度(6名患者中一名患者为2级)。在索拉非尼连续给药600mg bid剂量下,14名患者中的9名报告了皮肤毒性,并且其中4名患者为剂量限制性。在该剂量水平下,5名患者的皮肤毒性与1/2级腹泻同时发生。所有其他皮肤反应(如皮疹)严重程度为轻度至中度。以400mg bid剂量水平连续给药的两名患者中发生显著(3级)脱发。


    肿瘤反应



    评估了66名患者的肿瘤反应。仅对接受≥100mg bid(n=45)剂量连续治疗的患者分析初步抗肿瘤活性。


    在400 mg剂量连续给药组,一名患有肝癌(HCC)的26岁男性患者,显示部分反应PR,持续>6个月。共有8名患者(18%)疾病稳定持续>6个月的;在这些患者中的5例(11%)疾病稳定持续>12个月。一名肾细胞癌(RCC)患者(接受过三种治疗方案)显示疾病稳定近2年。一半的HCC患者疾病稳定至少6个月;一名患者仍在接受随访。结果表明,索拉非尼在连续>200 mg剂量的剂量下抗肿瘤活性的可能性更大,但从数据中无法推断出明显的剂量-反应关系。


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