乐伐替尼常见不良事件的发生率及其与生存期的关系

乐伐替尼常见不良事件的发生率及其与生存期的关系

  • 疾病名称:甲状腺癌
  • 药品名称:乐伐替尼(仑伐替尼)
  • 文章类型:副作用
  • 索拉非尼晚期难治性实体瘤I期临床研究

    I期临床试验以确定每日口服索拉非尼(Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar)的剂量限制毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)和药代动力学。还评估了初步抗肿瘤活性。

    多激酶抑制剂(包括具有抗血管生成作用的抑制剂)单药或与其他药物联合被广泛用于治疗多种癌症。尽管大多数抗血管生成治疗药物具有良好的耐受性,并且通过剂量调整可以控制毒性;但因为它们对肿瘤、周围血管以及正常组织都有影响,这些药物与各种不良事件(AE)相关。鉴于在临床中开始广泛使用这些药物,为获得最佳治疗效果,对其常见毒性和管理的认识是至关重要的。



    乐伐替尼Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima)是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。

    2017年乐伐替尼在美国、欧洲和日本获批用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC),批准的依据为关键性3期SELECT研究的结果,其中乐伐替尼相比安慰剂显著延长无进展生存期(PFS)(中位PFS:18.3对3.6个月;风险比[HR]:0.21;99%置信区间[CI]:0.14-0.31;P<0.001)。


    在SELECT研究中,392名患者几乎都经历过不良事件AE。多数乐伐替尼治疗患者由于治疗期间发生的不良事件(TEAE)需要减少剂量(68%)或剂量中断(82%),但很少(14%)会因TEAE停止乐伐替尼治疗。现在分析以下临床显著和常见治疗期间AE的发生率、时间进程和消退:腹泻、疲劳/虚弱/不适、蛋白尿、皮疹和手足综合征(PPES),以及这些AE与生存期的关系。


    TEAE的发生率和时间过程



    在参加SELECT研究的392名患者中,261名接受了乐伐替尼治疗,131名接受了安慰剂治疗。所有入组患者都包括在安全性分析中。总体而言,在100%的乐伐替尼治疗患者和90%的安慰剂治疗患者中发生TEAE(无论其与研究药物的关系如何)。在72%的乐伐替尼治疗患者中、22%的安慰剂治疗患者中发生3级TEAE,而在12%的乐伐替尼治疗患者中、8%的安慰剂治疗患者中发生4级TEAE。


    除高血压外,在乐伐替尼治疗患者vs.安慰剂治疗患者中最常见的TEAE包括腹泻(67%vs.17%),疲劳/虚弱/不适(67%vs.35%),蛋白尿(32%vs.3%)皮疹(23%vs.5%)和PPES(33%vs.1%)。重要的是,对于这5种TEAE,没有4级不良事件发生。



    乐伐替尼治疗患者中,至首次报告TEAE的中位时间分别为:腹泻12.1周(四分位距[IQR]:4.1-23.7周),疲劳/虚弱/不适3.0周(IQR:1.1-7.0周),蛋白尿6.1周(IQR:4.0-15.6周),皮疹7.3周(IQR:2.9-16.3周),PPES 5.9周(IQR:3.1-12.0周)。


    总体而言,这些TEAE的发生率在早期较高,随着时间推移降低。在乐伐替尼治疗的第1周期,16%的患者出现腹泻,42%的患者出现疲劳/虚弱/不适,9%报告蛋白尿,7%出现皮疹,11%报告PPES。在乐伐替尼治疗的第2周期,8%的患者出现腹泻,9%报告疲劳/虚弱/不适,8%出现蛋白尿,5%报告皮疹,10%出现PPES。到乐伐替尼治疗的第6周期,大多数TEAE的发生率降至≤4%,但腹泻的发生率除外(第11周期9%)。总体而言,这5种TEAE的3级事件发生率在治疗周期中较低(<4%)。


    TEAE和疗效的关联



    根据单变量分析的结果,在五种TEAE中,仅有PPES(P=0.08)进一步包括在无进展生存期PFS相关的多变量模型中。然而,在乐伐替尼治疗出现PPES的患者和PFS之间未发现显著相关性(P=0.178)。在多变量模型中与PFS唯一显著相关是基线ECOG PS(有利于ECOG PS 0 vs.≥1;HR:0.51;95%CI:0.34-0.76;P=0.0008)。


    对于总生存期OS,在五种TEAE中,多变量模型中仅包括腹泻(单变量分析中P=0.012)。在该模型中,与OS显著相关的变量是:治疗期间发生的腹泻(是vs.否;HR:0.55;95%CI:0.33-0.92;P=0.023),基线ECOG PS(有利于ECOG PS 0 vs.≥1;HR:0.44;95%CI:0.27-0.73;P=0.001),组织学(有利于滤泡状甲状腺癌vs.乳头状甲状腺癌;HR:0.36;95%CI:0.19-0.68;P=0.002)。在数据截止时,经历腹泻的乐伐替尼治疗患者的中位OS尚未达到;对于没有报告腹泻的患者,中位OS为17.1个月(95%CI:10.8-22.1)。


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