乐伐替尼日本晚期实体瘤患者1期研究
索拉非尼在晚期难治性实体瘤患者中安全性：I期试验
本项I期试验的目的是确定BAY 43-9006在难治性实体瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），以及安全性和药代动力学。
血管生成是体内一种非常重要的过程。它不仅涉及再生、创伤愈合等生理过程，还参与糖尿病、风湿性关节炎和肿瘤生长与侵袭等病理过程。值得一提的是，肿瘤的生长和转移依赖于人体内新生血管。因此，如何有效的截断肿瘤的血供、抑制新生血管，已经成为肿瘤治疗及防止肿瘤扩散的研究方向。
血管内皮生长因子（VEGF）受体1-3在内皮细胞上表达，在生理和病理血管生成中发挥重要作用。乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性，可强烈抑制VEGFR-1（Flt1）、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3（Flt4）、FGFR-1、PDGFRβ和c-kit等多种酪氨酸激酶。
口服乐伐替尼治疗可显著抑制由过表达的VEGF或FGF诱导的体内血管生成。
乐伐替尼的1期研究已经在实体肿瘤患者中进行，探索了不同的剂量水平和给药方案：欧盟研究每日一次（QD）连续给药，美国研究每日两次（BID）连续给药，日本研究BID间歇给药。基于这些1期研究的临床和药代动力学（PK）数据，推荐的乐伐替尼单药剂量为24mg QD连续给药。在甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌和非鳞状非小细胞肺癌患者的2期研究中，乐伐替尼显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 在3期研究（SELECT研究）中，乐伐替尼显著改善碘难治性分化型甲状腺癌的无进展生存期，并且已被批准用于该适应症。通过剂量调整和药物治疗可以控制其毒性。最常见不良事件（AE）是高血压，腹泻，疲劳或虚弱，食欲减退，体重减轻，恶心。
之前的1期研究使用了片剂，3期研究的最终剂型是胶囊。健康志愿者中进行的临床药理学研究表明，在乐伐替尼片剂和胶囊制剂之间不需要剂量调整。没有关于实体瘤患者中乐伐替尼胶囊的1期研究报道。因此，研究人员在日本晚期实体瘤患者中连续进行了一项长期服用乐伐替尼胶囊剂量递增的1期研究。
患者特征
9名患者（20mg剂量水平的3名患者，24mg剂量水平的6名患者）在日本东京国立癌症中心医院入组。中位年龄为41岁（范围30-59），7名患者为女性。所有患者在基线时的ECOG PS评分均为0。入组前，有8名患者既往接受两种以上化疗方案。6名患者诊断为平滑肌肉瘤，1名子宫内膜间质肉瘤，1名患有结肠直肠癌，1名患有黑色素瘤。乐伐替尼中位治疗持续时间：20mg剂量水平为56天（范围28-172），24mg剂量水平为209天（范围59-520）。在20mg剂量水平下，乐伐替尼接受剂量与计划剂量的百分比（中位数）为97％（范围77-100），24mg剂量水平为82％（范围73-100）。7名患者因疾病进展停止乐伐替尼治疗，1名患者因AE而停药，1名患者因患者选择而停药。
安全性和耐受性
在该研究中没有报告剂量限制性毒性DLT，20和24mg剂量水平被认为是可耐受的。研究期间最常见的不良事件AE是血小板减少、血液促甲状腺激素增加和高血压（n=8,89％），其次白细胞减少、头痛和蛋白尿（n=7,78％）。没有出现4级AE。观察到的3级AE为：中性粒细胞减少（n=3,33％），血胆固醇升高（n=2,22％），体重下降，腹泻，高血压，高甘油三酯血症，白细胞减少，贫血，淋巴细胞减少和蛋白尿（n=1，11％）。
24mg剂量水平的一名患者中发生一次严重AE，3级腹泻，研究者认为可能与乐伐替尼有关。经支持治疗和剂量中断患者恢复。
疗效
每位患者的最佳总体反应、治疗持续时间和最大肿瘤缩小百分比（％）如上图所示。24 mg QD组一名平滑肌肉瘤患者的最佳总体反应为部分反应PR，治疗时间390天，整体反应率为11％。5名患者的最佳总体反应为疾病稳定SD。其中，4名患者SD持续（≥23周）：3名平滑肌肉瘤患者，1名黑色素瘤孩子。疾病控制率（CR+PR+SD）为67％。在5名患者中观察到肿瘤相比基线缩小：20mg剂量水平的一名患者，24mg剂量水平的4名患者。
总之，研究显示乐伐替尼总体耐受性良好，有必要进行研究以继续评估乐伐替尼的临床疗效和安全性。
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