索拉非尼联合卡铂和紫杉醇I期试验

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索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种小分子多激酶抑制剂，在体外可抑制RAF激酶、血管内皮生长因子、c-Kit、Ret和其他生长因子受体酪氨酸激酶的活性；在体内，索拉非尼在几种BRAF或KRAS突变异种移植瘤模型中抑制肿瘤生长。

在黑素瘤异种移植瘤模型中，索拉非尼通过抑制V600EBRAF活性、MEK磷酸化和细胞外信号调节激酶以及血管发育来减缓肿瘤发展，效果类似于靶向BRAF的iRNA。在单药I/II期试验中，索拉非尼在实体瘤患者中显示出良好的毒性特征和抗肿瘤活性。此外，肾细胞癌患者III期试验显示，与接受安慰剂的患者相比，索拉非尼单药治疗24周的中位无进展生存期为12周。

本研究的主要目的是，在晚期癌症患者中评估索拉非尼联合紫杉醇和卡铂的安全性，并确定最大耐受剂量。次要目标为评估三种化合物的药代动力学和组合治疗的初步疗效分析。由于索拉非尼已被证明在体外抑制细胞色素P450同工酶3A4，特别关注当索拉非尼共同给药时排除紫杉醇暴露的显著增加。

患者基线特征

参加剂量递增阶段39名患者的基线特征如上表所示：黑色素瘤（皮肤，n=23;眼，n=1），结肠癌（n=4），非小细胞肺癌（n=4），肾细胞癌（n=2），其他肿瘤（n=5）。所有患者均接受至少一剂研究药物治疗，并纳入安全性和意向治疗分析。

剂量限制性不良事件

对于接受100 mg每日两次索拉非尼治疗的两名患者，第一个治疗周期报告3或4级毒性（4级中性粒细胞减少症持续<7天，3级皮疹被认为与索拉非尼有关）。由于3级皮疹被认为是剂量限制性不良事件，另外4名患者被纳入该队列。在接受200mg每日两次索拉非尼的3名患者中或在接受400和50mg索拉非尼的前3名患者中没有剂量限制性不良事件。

在第三队列的另外9名患者中，4名（44％）在第一周期治疗期间经历3级或4级毒性，其中仅一名（3级手足皮肤反应）被认为是剂量限制性不良事件。第四队列，其中17名患者接受200mg片剂每日两次索拉非尼，其中8名（47％）在第一周期治疗期间报告3级毒性，其中5名（29％）被认为是剂量限制性不良事件（4名手足皮肤反应，1名高血压）。

安全性

所有患者均出现治疗相关不良事件，其中最常见的是血液学症状（95％），皮肤病学症状（85％），疲劳（59％），感觉神经病变（59％），恶心（56％）和关节痛（26％）。在100mg每日两次队列（43％）中的3名患者，200mg每日两次队列中的1名患者（33％）和400mg每日两次两组中的20名患者（69％）发生4级中性粒细胞减少。没有报告4级血小板减少症。在100、200和400mg每日两次队列中，71％、33％和59％的患者分别报告了皮疹和手足综合征。在接受索拉非尼400 mg每日两次的29名患者中，5名（17％）报告手足皮肤反应≥3级。然而，治疗相关不良事件没有明显的剂量依赖性增加。

疗效

在参加该试验的39名患者中，9名部分反应，1名完全反应，均为黑色素瘤患者（总反应率为26％）。一名反应患者接受索拉非尼每日两次100 mg治疗，另一名每日两次接受200 mg治疗，其他所有患者接受每日两次400 mg治疗。8名黑色素瘤患者接受过顺铂治疗，3名患者在本研究中获得部分反应。此外，19名患者病情稳定，5名疾病进展。由于临床恶化，在反应评估之前5名患者退出研究。在首次评估时，29名（74％）患者无进展。

一名完全反应患者为男性，其黑色素瘤出现皮下、肺和肾上腺转移。他既往接受过替莫唑胺治疗。

中位反应持续时间为467天（范围81-575天），并且各剂量水平间没有显著差异。24名黑色素瘤患者的中位无进展生存期为307天（范围27-658天），而其他肿瘤类型患者为104天（范围34-286天）。

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