索拉非尼治疗碘难治性分化型甲状腺癌:3期试验

索拉非尼治疗碘难治性分化型甲状腺癌:3期试验

  • 疾病名称:甲状腺癌
  • 药品名称:多吉美(索拉非尼)
  • 文章类型:治疗效果
  • 胃肠道不好的患者,如何服用吉非替尼?

    吉非替尼口服服用会对我们患者的胃肠道带来刺激,当患者出现胃肠道不适时,如何服用吉非替尼?

    分化型甲状腺癌(DTC)约占甲状腺癌的95%,一般而言,DTC通过手术、放射性碘(RAI)和甲状腺抑制可以得到有效治疗。然而,7-23%的患者会发生远处转移,其中三分之二演变为RAI难治性DTC。这些患者的预后较差,缺乏有效的治疗(包括化疗)使其临床管理变得困难。



    已经在甲状腺癌的分子发病机制中发现了几种遗传改变,最常见的是乳头状甲状腺癌中的RET/PTC易位和BRAFV600E点突变,以及滤泡和未分化型甲状腺癌中的RAS点突变。

     

    BRAFV600E与乳头状甲状腺癌的病理特征较差和临床结果较差有关。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)的表达升高可能在甲状腺癌中起作用。已经在RAI难治性DTC的2期研究中评估了靶向VEGF途径的抗血管生成剂,结果显示索拉非尼的中位无进展生存期(PFS)超过1年。索拉非尼Sorafenib、Soranib、Soranix、多吉美、Nexavar)是一种口服多激酶抑制剂,靶向VEGFR、RET(包括RET/PTC)、RAF(包括BRAFV600E)和血小板衍生生长因子受体β。 

    研究人员进一步评估了索拉非尼与安慰剂对局部晚期或转移性RAI难治性DTC患者的疗效和安全性。


    来自18个国家77个中心的417名患者被随机分配到索拉非尼(n=207)或安慰剂组(n=210)。有96.4%(n=402/417)的患者存在远处转移:肺转移(86.1%;n=359/417),淋巴结转移(51.3%;n=214/417),骨转移(27.1%;n=113/417)。


    疗效



    该研究达到其主要终点:与安慰剂相比,索拉非尼的无进展生存期PFS显著改善(HR,0·59;95%CI,0·45-0·76;P<0.0001;中位数10·8 vs 5·8个月),双盲期间使疾病进展或死亡风险降低41%。研究者评估的PFS与中央评估的结果类似:HR,0·49;95%CI,0·39-0·61;P<0.000;中位数10·8(索拉非尼)vs 5·4(安慰剂)个月。 

    PFS的探索性亚组分析显示,所有预设亚组均有一致的改善。从随机化到最后一次已知随访的中位时间为16.2个月(范围,0·03-33·2)。



    总生存期OS无统计学差异(HR,0.80;95%CI,0·54-1·19;P=0.14)。在初步分析时,尚未达到中位OS。共有150名(71·4%)随机接受安慰剂的患者在进展后接受索拉非尼治疗。此外,索拉非尼组中的42名(20.3%)患者和安慰剂组中的18名(8.6%)患者在试验后接受了后续抗癌治疗。索拉非尼的客观反应率ORR为12·2%(n=24/196),而安慰剂为0.5%(n=1/201)(P<0.0001),均为部分反应PR。索拉非尼PR患者的中位反应持续时间为10·2个月(95%CI,7·4-16·6)。



    索拉非尼使靶病变体积减少更多。对于没有观察到部分反应PR的患者中,疾病稳定SD≥4周的患者比例为74%(跨研究组n=294/397),SD≥6个月(事后分析)的患者比例分别为41.8%(n=82/196;索拉非尼)和33·2%(n=67/202;安慰剂)。索拉非尼与安慰剂组的疾病控制率DCR(PR+SD≥6个月;事后分析)分别为54·1%(n=106/196)和33·8%(n=68/201)(P<0·0001)。索拉非尼的中位至进展时间TTP为11·1个月(95%CI,9·3-14·8),安慰剂为5·7个月(95%CI,5·3-7·8)(HR,0·56;95)%CI,0·43-0·72;P<0.0001)。


    安全性



    索拉非尼治疗时间的中位数为10·6个月(范围为0·07-31·1),安慰剂治疗时间的中位数为6·5个月(范围为0·4-30·4)。索拉非尼的平均(标准偏差)日剂量为651(159)mg,安慰剂为793(26)mg。在双盲期间,接受索拉非尼的204例(98·6%)患者和接受安慰剂的183例(87.6%)患者报告不良事件AE。AE主要是1级或2级,并且倾向于在治疗早期发生。索拉非尼组最常见的AE是:手足皮肤反应(HFSR),腹泻,脱发,皮疹/脱屑,疲劳,体重减轻,高血压。索拉非尼组中33.3%(n=69/207)患者报告血清TSH水平增加>0·5mIU/L,18.8%(n=39/207)的患者报告低血钙。



    接受索拉非尼的患者中有77例(37·2%)严重AE,接受安慰剂治疗的患者有55例(26.3%)。 

    与安慰剂相比,索拉非尼在进展性RAI难治性DTC患者中可显著改善无进展生存期。不良事件与已知的索拉非尼安全性特征一致。这些结果表明,索拉非尼是RAI难治性DTC患者新的治疗选择。


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