BLU-667是 由美国Blueprint Medicines Corporation公司研发的一种RET变异的小分子抑制剂。它具有强效、高选择性。
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导读
今年的ASCO年会上公布了一项最新研究，研究表明强效、高选择性的RET抑制剂BLU-667在RET融合阳性晚期NSCLC 患者中的客观缓解率高达58％，疾病控制率超过90％。在接受过铂类化疗的患者中，总体缓解率为60％，疾病控制率为100％。
背景介绍
肺癌是当今世界癌症死亡的首位原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的80%-85%。
受体酪氨酸激酶RET是多种肿瘤类型的罕见驱动因素，包括超过60％的甲状腺髓样癌（MTC），约10％的甲状腺乳头状瘤，约1％至2％的非小细胞肺癌（ NSCLC），约1％的食管癌，乳腺癌，黑色素瘤，结肠直肠癌和白血病患者。但迄今全球尚未有经过批准的RET抑制剂上市。过去常用多激酶抑制剂类药物来治疗RET基因改变，比如卡博替尼。
BLU-667是 由美国Blueprint Medicines Corporation公司研发的一种RET变异的小分子抑制剂。它具有强效、高选择性。目前正用于研究治疗晚期RET融合阳性NSCLC的患者。目前，美国食品和药物管理局授予BLU-667和LOXO-292两种选择性RET抑制剂突破疗法认定。其中BLU-667旨在抑制RET变异及其耐药性突变。RET的选择性比早期多激酶抑制剂的常见靶点VEGFR2高 90倍。
BLU-667：研究细节
正在进行的 ARROW研究目前正在将患者纳入七个队列。Gainor博士提供的数据基于第1组和第2组，共包括131名RET融合阳性患者，其中41名未接受过铂类治疗，90名接受过铂类治疗。一共有120名患者进行了安全性分析。
第1组中40％的患者基线存在脑转移。在本次研究之前，先前患者曾接受治疗药物类别的中位数为2，化疗占77％，检查点抑制剂占39％（一种癌症免疫疗法），多激酶抑制剂（MKI）占18％）。
最常见的融合合作伙伴是KIF5B（66％）。第一次扫描检测便发现大多数都有反应，其中截止到2019年4月，数据统计显示82％的患者仍在治疗中。反应尚未达到中位持续时间，许多患者将继续反应24个月以上。无论有无RET融合伙伴，脑转移以及先前的一线治疗如何，都会出现反应。
在9名具有可测量且未治疗脑转移的患者中，78％的患者肿瘤缩小，其中包括将CCDC6和KIF5B作为融合伙伴的肿瘤。由于中枢神经系统的新的干预，患者均无病变进展。研究者展示了两名患者的扫描结果，其中一名患者完全消退，另一名患者在接受BLU-667治疗时脑转移几乎完全消退。
BLU-667安全性良好
与BLU-667相关的毒性反应通常是低级别的，可逆的。不良事件包括便秘，中性粒细胞减少，疲劳，高血压和丙氨酸转氨酶升高。研究报告显示，13％的患者3级中性粒细胞减少，10％出现3级高血压。7％的患者由于治疗引起的毒性反应而中断治疗。
研究者称BLU-667在其他RET融合阳性恶性肿瘤中具有活性，包括泌尿生殖系统甲状腺癌和乳头状甲状腺癌。
BLU-667在治疗晚期RET融合阳性NSCLC的患者中展现出了巨大的潜力。虽然目前并未有RET抑制剂上市，但在2018年6月，Blueprint Medicines与基石药业达成合作，将包括BLU-667在内的3款药物的中国开发权利许可给后者。
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