达希纳的说明书

  • 疾病名称:白血病
  • 药品名称:尼洛替尼(Nilotinib)
  • 文章类型:说明书
  • 达希纳的说明书:对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者。

    达希纳的说明书

    通用名:尼洛替尼

    商品名称:Tasigna

    全部名称:尼洛替尼,达希纳,Nilotinib,Tasigna

    【主要成份】 本品活性成份为尼洛替尼。

    【成 份】

    化学名:4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氢-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基] 苯甲酰胺单盐酸盐一水合物

    分子量:C28H22F3N7O·HCl·H2O

    【性 状】 本品内容物为白色至黄色粉末。

    【适应症/功能主治】 对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者。

    【用法用量】本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。

    对伊马替尼耐药的定义是 :伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解,失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

    对伊马替尼不耐受的定义是:尽管采用了最佳支持治疗,在任何剂量和/或治疗期间,患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗;或者,尽管采用了最佳支持治疗,与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月,或反复发生超过3次,不论是否剂量减少或中止治疗。

    推荐剂量为每日2次,每次400 mg,间隔约12小时,饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。

    【不良反应】 以下数据来自于一项458例慢性髓性白血病慢性期(321例)或加速期(137例)患者接受达希纳治疗的开放、多中心研究。这些患者对包括伊马替尼在内的既往至少一种治疗耐药或不耐受。不论因果关系怎样,因不良事件而导致试验终止的患者在慢性期组中为16%,在加速期组中为10%。最常见的(在慢性髓性白血病慢性期和加速期两个群组中共≥10%)与药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见(<10% 且≥5%),为轻度至中度(一级或二级)。接受达希纳治疗的患者中有<1%的患者出现了胸膜和心包渗出以及体液潴留并发症。有<1%的患者发生了心脏衰竭。分别有1%和<1%的患者报告了胃肠道和中枢神经系统出血。此次研究中观察到有4例患者(<1%)的QTcF超过了500毫秒。没有观察到尖端扭转型室性心动过速发作(暂时的或持续的)。血液学不良反应包括骨髓抑制:血小板减少症(31%)、中性粒细胞减少症(17%)、和贫血(14%)。

    【禁忌】 对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ;伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

    【注意事项】

    骨髓抑制 :本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月,应每隔2周做一次全血细胞计数,之后可每个月检测一次,或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的,可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。  

    QT间期延长 :已经显示本品能延长心室复极,可通过心电图上的QT间期检测出来,呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速,可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。

    本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前,应纠正低钾血症和低镁血症,并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP 3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图,在剂量调整之后也需要做心电图。   

    猝死 :在一项正在进行的临床研究中,接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道(0.6%)。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与达希纳相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。   

    血清脂肪酶升高 :使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。

    肝功能异常 :使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高,应定期进行肝功能检测。   

    电解质异常 :使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常,治疗过程中应定期监测电解质。

    【儿童用药】 尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

    【老年患者用药】 对超过65岁的患者,不需要进行特殊的剂量调整。

    【孕妇及哺乳期妇女用药】

    1.育龄期妇女:育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少2周必须采取高效的避孕措施。

    2.妊娠:在妊娠妇女中,没有使用本品的数据。动物研究没有证据显示致畸性,但是在引起母体毒性的剂量下,也观察到胚胎毒性和胎儿毒性。在妊娠期间,不应该服用本品,如果有必要在妊娠期间使用,必须告知患者对胎儿的潜在毒性。在服用本品期间,男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施。

    3.哺乳:尚不清楚本品是否通过人乳汁排泄。动物研究显示,本品会进入乳汁中。服用本品的妇女不应该哺乳。

    4.生育能力:达希纳对于男性和女性生育能力的影响未知。动物实验中,在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量(大约高于人类推荐剂量的5倍)时,没有观察到药物对精子计数/活力及生育能力产生影响。

    【药物相互作用】 本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的,同时也是多重药物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物。因此,本品的系统吸收(包括吸收及随后的消除)可能会受到影响CYP3A4和/或Pgp药物的影响。1.可能增加本品血清浓度的药物 。在一项I期研究中,达希纳与伊马替尼(Pgp和CYP3A4的一种底物及调节剂)联合使用,两种药物都对CYP3A4和/或Pgp有轻微的抑制作用。将这两种药物合用时,伊马替尼的AUC从增加了18%至39%,达希纳的AUC增加了18%至40%。在健康受试者中,当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时,本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它强效CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素和其它蛋白酶抑制剂)同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。

    2.可能减少本品血清浓度的药物。在接受CYP3A4诱导剂(利福平,每日600mg,持续给药12天)的健康受试者中,本品的系统暴露量(AUC)大约下降了80%。CYP3A4活性诱导剂可提高达希纳的代谢,从而降低达希纳的血药浓度。同时服用CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘)可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中,应该考虑具有较弱酶诱导作用的替代药物。


    【药物过量】 已有药物过量的病例报告。有人将不明剂量的达希纳胶囊与酒精和其他药物一起吞服,结果导致中性粒细胞减少、呕吐和困倦。当过量发生时,应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

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