达拉非尼在什么情况下需要停用？

瑞士诺华的达拉非尼（dabrafenib，商品名：泰菲乐）是一种BRAF抑制剂，美国食品药品监督管理局(FDA)于2013年5月29日批准达拉非尼用于治疗携带BRAF V600E突变的手术不可切除性的成人黑色素瘤或转移性黑色素瘤。随后，FDA又于2014年1月10日批准达拉非尼和曲美替尼联合使用治疗不可切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤。

2019年12月19日，国家药品监督管理局宣布，诺华的达拉非尼（Tafinlar）和Mekinist（曲美替尼）双靶向联合治疗药物在中国获得上市许可，适用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤。2020年3月6日，国家药品监督管理局批准甲磺酸达拉非尼胶囊和曲美替尼片联合用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的上市许可。

达拉非尼是一种强效和选择性BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼片是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂。这两种药物联合使用，可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，达到比单药更好的效果。多项全球关键性临床研究结果显示，对比靶向单药治疗，达拉非尼和曲美替尼联合使用可帮助晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者，得到更高的疾病缓解，实现更长的无进展生存。

2019年国际黑色素瘤协会（The Society for Melanoma Research，SMR）年会在美国盐湖城举办。年会期间，达拉非尼 + 曲美替尼（dabrafenib + trametinib）治疗中国晚期BRAF突变阳性的皮肤和肢端黑色素瘤患者的研究结果更新作为late breaking以壁报形式展示，值得关注的是研究PFS结果从2018年公布的7.9个月更新为10.3个月，效果更加显著。

非小细胞肺癌的分子特征标志着治疗肺癌的一个历史转折点，ERK调节细胞的基因表达、骨架构建和代谢，在肿瘤的发生、发展中发挥了重要的作用，而人类RAF基因家族中的BRAF被认为是最主要的ERK激活基因。BRAF癌基因突变在所有非小细胞肺癌患者中占2%~4%。BRAF癌基因中最常见的激活突变与BRAF激酶中位于第600位(V600E)的戊酸取代谷氨酸有关。靶向药物达拉非尼对BRAF激酶具有选择性，对BRAF的活性比其他测试过的91%的激酶高400倍。达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡。故BRAF靶向治疗药物对携带BRAFV600E突变的非小细胞肺癌是有效的，如达拉非尼。