疾病名称:肺动脉高压

药品名称:波生坦（Bosentan）

文章类型:注意事项

波生坦要注意什么：治疗期间出现肝脏转氨酶升高患者应进行剂量调整和肝功能监测。转氨酶升高且伴有肝脏损伤的临床症状(如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或不寻常的嗜睡或疲劳)或胆红素水平升高超过正常值上限2倍时，必须停药且不得重新用药。

相信对于很多肺动脉高压患者对于波生坦这款药物都不陌生，波生坦(TRACLEER)是目前为数不多的肺动脉高压治疗药物之一，如果不及时使用药物治疗肺动脉高压，往往这类疾病的患者生存期甚至比肺癌还要低。那么患者在使用波生坦治疗肺动脉高压时有哪些注意事项？

肝毒性

波生坦所致的肝转氨酶(如天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT))升高呈剂量依赖性。肝酶升高通常出现在开始用药的前26周内，但也可能出现在治疗后期。通常进展缓慢，无明显症状，且可自发地或者通过降低剂量或停药后逆转。波生坦治疗的患者中偶见在转氨酶升高的同时伴有胆红素的升高。

如果波生坦和胆盐输出泵抑制剂，如利福平、格列本脲和环孢霉素A联合使用时，发生肝功能损害的风险会增加，但相关数据有限。

在上市后阶段，患有多种并发症并采用了多种药物治疗的患者使用本品进行长期治疗(>12个月)后，罕见有原因不明的肝硬化病例报告。同时也罕见肝脏衰竭的报告。尚不能排除本品与这些病例之间的关系。

至少在1个病例中，其最初的临床表现(>20个月的治疗后)为伴有非特异性的症状的转氨酶和胆红素水平显著升高，所有症状在停用本品后随时间而缓慢消退。这一情况强调了使用本品治疗期间严格执行每月监测肝功能以及治疗方案的重要性，包括出现转氨酶升高并伴有肝脏功能不全体征或症状时停用本品。

务必开始使用本品治疗前检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。

治疗期间出现肝脏转氨酶升高患者应进行剂量调整和肝功能监测。转氨酶升高且伴有肝脏损伤的临床症状(如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或不寻常的嗜睡或疲劳)或胆红素水平升高超过正常值上限2倍时，必须停药且不得重新用药。

用药前存在既往肝脏损伤:肝脏转氨酶，即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)基线值超过正常值上限(ULN)3倍，尤其总胆红素水平增加超过正常值上限2倍的患者，禁用本品。

体液潴留

外周水肿是肺动脉高压及其恶化的一种已知临床后果，同时也是本品及其它内皮素受体拮抗剂的一种已知副作用。在使用全可利治疗的PAH临床试验中，1.7%的患者中(安慰剂校正后)有体液潴留或水肿的不良事件报道。

此外，目前已有大量上市后报告指出肺动脉高压患者在开始本品治疗数周后即发生体液潴留。患者需要接受利尿、体液管理，如并发失代偿性心力衰竭还需住院治疗。

如果发生具有临床意义的体液潴留事件，伴有或不伴有体重增加，应开展进一步评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要进行治疗或中止本品治疗。

血红蛋白浓度

波生坦治疗可引起剂量相关的血红蛋白减少。在安慰剂对照研究中，与本品相关的血红蛋白浓度降低不是进行性的，且可在用药4-12周后趋于稳定。因此，建议在开始用药前、用药后的前4个月每个月检测一次、随后每3个月检测一次血红蛋白浓度。如血红蛋白浓度显著降低，须进一步评估来确定原因以及是否需要特殊治疗。本品上市后，有报告需要进行红细胞输注的贫血病例。

育龄期女性患者

育龄期女性患者不可应用本药治疗，除非采取切实可靠的避孕措施，并且用药前妊娠试验呈阴性。

育龄妇女开始本品治疗前必须先排除妊娠，然后提供关于可靠避孕方法的适当建议，并应采取可靠的避孕措施。患者和处方医生都应了解因为存在潜在的药代动力学相互作用，本品可能会导致激素避孕药失效。因此，育龄妇女不应单一使用激素类避孕药(包括口服、注射、经皮和植入剂型)作为避孕方法，还应同时采取额外的或替代的可靠避孕方法。如果患者对处方医生的避孕建议有任何疑问，建议咨询相关妇科医生。

因为在本品治疗期间使用激素类避孕药可能会导致避孕失败，同时肺动脉高压可能因怀孕存在重度恶化的风险，所以建议每月进行一次妊娠检查，以便在早期发现妊娠。

心血管

患者收缩压大于85mmHg时才可应用本品治疗。

肺静脉闭塞性疾病

当给予本品出现肺水肿的症状时，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，停用本品。

降低精子数量

在一个开放标签、单组、多中心、安全性研究中，评估了本品62.5mg(每天2次)，连续4周，然后125mg(每天2次)，连续5个月给药对睾丸功能的影响。正常基线精子计数的25名男性WHO功能分级为III和IV级的PAH患者入组研究。23名患者完成研究，2名患者由于与睾丸功能不相关的不良事件中断研究。本品治疗3或6个月后，25%的患者的精子计数至少降低50%。

6个月后所有22名患者的精子计数在正常范围内，未见精子形态、精子运动或激素水平出现改变。1名患者在3个月时出现精子减少，随后6周内进行2次随访检测发现精子计数仍然较低。停用本品，2个月后，精子计数恢复到基线水平。根据这些结果和内皮受体拮抗剂的临床前结果不能排除本品对男性的精子生成产生不良影响的可能性。在男童中，不能排除本品治疗后对生育力的长期影响。

与其他药物的联合使用

格列本脲：由于会增加肝转氨酶升高的风险，本品不可与格列本脲联合使用。有糖尿病治疗指征的患者应选用其他降糖药物治疗。

氟康唑：不推荐本品和氟康唑联合使用，虽然未经研究证实，但两药联用可能会导致血浆中波生坦浓度明显升高。

利福平：不推荐本品和利福平联合使用。

应避免波生坦与CYP3A4和CYP2C9抑制剂联合使用 。

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