卡博替尼在脑转移MET外显子14阳性肺癌中的颅内活性

卡博替尼在脑转移MET外显子14阳性肺癌中的颅内活性

  • 疾病名称:肾癌
  • 药品名称:卡博替尼(XL184)
  • 文章类型:治疗效果
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    正在进行的临床试验和已发表的报告证明了外显子14跳跃突变(METex14)阳性肺癌中I型(克唑替尼和capmatinib)和II型(卡博替尼)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的颅外系统反应。不同药物的颅内活性为ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗决策提供了依据,但METex14阳性NSCLC中脑转移的发生率和最佳治疗方法尚不清楚。在这里,研究人员首次详细描述了METex14阳性NSCLC中的脑转移和卡博替尼的颅内活性。

    卡博替尼(Cabozantinib,Cometriq,Cabozanib,Cabometyx,XL184)是一种多激酶抑制剂,除了对可抑制ROS1、MET、VEGFR2、AXL、TIE2和KIT靶点外,较低浓度下对RET也有活性(IC50 5.2nM)。

    对晚期NSCLC患者的组织样本进行综合基因组分析。符合条件的患者入组克唑替尼I期临床试验(NCT00585195)的METex14-阳性扩增队列。计算机断层扫描和磁共振成像(MRI)分别用于监测颅外和颅内疾病的活动。

    病例报告



    一名患有IA期(pT1apN0cM0)疾病的65岁白人男性,无吸烟史,在肺叶切除术后17个月发展为复发性转移性NSCLC。复发特征为多灶性肝转移和左右顶叶脑转移。

    转移复发后,对原始样本进行基因组分析(FoundationOne),发现MET外显子14剪接位点突变(MET 2929_3028+212del312),未检出MET扩增或其他推定突变。最初的两处脑转移接受立体定向放射外科治疗,剂量为18Gy,反应比较持久。

    该患者入组了克唑替尼(NCT00585195)I期临床试验的METex14阳性扩增队列,但4周后发生4级转氨酶升高,需要停用克唑替尼并退出临床试验。

    重复MRI扫描显示多处新亚厘米级脑转移的出现;在转氨酶水平升高期间,颅外疾病反应持续。

    转氨酶升高事件恢复到1级,并且基于在每天60mg剂量下对METex14阳性NSCLC的活性,给予患者卡博替尼。

    为避免全脑放疗,计划进行密切的MRI监测。患者开始接受卡博替尼后4周的影像学显示,颅内完全反应,全身反应持续。患者在不改变转氨酶水平的同时耐受卡博替尼并继续接受卡博替尼治疗。

    讨论

    存在脑转移是NSCLC中不良的预后因素,并且是患者死亡的主要驱动因素。在ALK重排的NSCLC中,I型抑制剂克唑替尼治疗后的颅内进展已经得到了很好地描述,中枢神经系统(CNS)活性是新一代间变性淋巴瘤激酶TKI的关键区别特征。METex14阳性NSCLC中是否存在类似情况,目前尚不清楚。

    正在进行的I型MET TKI临床试验【capmatinib(NCT02750215),tepotinib(NCT02864992)和克唑替尼(NCT00585195)】将使我们对METex14阳性患者CNS转移的理解更加深入。该患者的颅内进展部分原因是,克唑替尼在肝酶升高期间停药4周;但该病例首次证明,II型MET TKI卡博替尼在METex14阳性NSCLC患者中有CNS活性。

    卡博替尼可以克服在ALK重排(METex14也很有可能)阳性NSCLC中困扰克唑替尼的主要问题(获得性耐药突变和颅内进展)。新数据表明,METex14阳性疾病与其他致癌基因驱动的NSCLC有一些共同特征,因为二次突变可能成为临床耐药的基础。已知MET密码子D1228和Y1230的突变可赋予对I型MET TKI(包括克唑替尼)的抗性。II型MET TKI可保留对获得性MET突变的活性。

    与克唑替尼不同,卡博替尼是一种纳摩尔浓度抑制MET的多靶点II型TKI。卡博替尼目前正在进行脑转移患者临床试验(NCT02260531),会进一步完善我们对CNS渗透的理解。



    值得注意的是,在接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者中,16%发生3级或4级转氨酶升高,并且已经报告发生过死亡事件。而在METEOR试验中,服用卡博替尼的患者只有2%出现3或4级转氨酶升高。出现4级肝毒性之后替代TKI治疗的安全性尚未得到很好的研究;研究人员认为,在克唑替尼之后使用卡博替尼是安全的。

    该病例报告首次详细描述了METex14阳性NSCLC中的脑转移,并为卡博替尼的颅内渗透和活性提供了初步临床支持。需要进一步研究表征METex14阳性NSCLC中脑转移的发生率,放射学模式和TKI敏感性。


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