根据发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的Ib期研究结果，使用tucatinib联合卡培他滨、曲妥珠单抗或两种药物治疗的HER2阳性乳腺癌患者，无论是否有脑转移，都有很好的抗肿瘤活性.
Rashmi K.Murthy，MD，MBE
Rashmi K.Murthy，MD，MBE
有很好的抗肿瘤活性，在HER2阳性乳腺癌患者中，无论是否有脑转移，使用tucatinib联合卡培他滨、trastuzumab（Herceptin）或两种药物，根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的Ib期研究结果：1
在非随机、开放标签研究的结果中，接受tucatinib/capecitabine治疗的可测疾病患者中83%（5/6）有客观反应，接受tucatinib/trastuzumab治疗的患者中40%（6/15）也有客观反应。三种药物联合治疗的患者中有61%（14/23）有客观疗效。
tucatinib/trastuzumab组的中位疗效持续时间为8.9个月（范围1.4-8.9），tucatinib/capecitabine组的中位疗效持续时间为5.2个月（范围2.1-7.6），11.0个月（范围，2.9-18.6）
高达50%的HER2阳性转移乳腺癌患者有中枢神经系统转移。当它们出现时，它们会危及患者的生存和影响患者的生活质量，”第一作者Rashmi K.Murthy，医学博士，MBE，德克萨斯大学安德森癌症中心癌症医学部乳腺癌学系助理教授，她在2018年1月接受目标肿瘤科采访时说：
“对HER2阳性转移性乳腺癌患者的医疗需求仍未得到满足，这些患者的疾病已经转移到大脑，”她补充道。“目前的系统疗法不能很好地穿透血脑屏障，因此需要成功地交叉的抗HER2药物。”
2014年1月至2015年12月在美国5个地点招募了60名患者。所有患者都曾接受过创伤单抗治疗，55%接受过拉帕替尼（Tykerb），65%接受过pertuzumab（Perjeta），97%接受过阿托创伤单抗emtansine（T-DM1；Kadcyla）。独特的HER2靶向治疗的中位数为3（范围3-4），
8名患者被分配到350mg，每日两次，52名患者被分配到300mg。最大耐受剂量-联合应用图卡尼布的第二阶段推荐剂量是主要目标。
研究人员观察到，当图卡尼布以300毫克剂量水平给药时，两个剂量组的剂量增加和扩大队列均无剂量限制性毒性（dlt）。在300毫克剂量水平的剂量递增和扩大三重队列中有一个单一的DLT（n=27）。DLT是一例未经治疗的脑转移患者发生的4级脑水肿。患者在DLT前未接受皮质类固醇治疗。
tucatinib的推荐II期剂量设定为每天两次300毫克。
三联臂的中位无进展生存期（PFS）为7.8个月（95%CI，4.1-12.5），7.1个月（95%CI，4.4-9.7）在tucatinib/capecitabine组，5.5个月（95%CI，1.5-10.2）在tucatinib/trastuzumab组（n=18）。三联臂的临床受益率为74%，基线时
，在推荐的II期剂量下治疗的29例（56%）患者有脑转移，其中12例（41%）有可测量的转移。17名（59%）患者要么是治疗初期，要么是既往治疗后仍有进展。
在三联臂，中位PFS为6.7个月（95%CI，1.4-12.5）对于脑转移患者（n=11）。
研究者使用允许身体和大脑两部分分离的改良RECIST标准进行探索性分析，评估所有3种组合对脑转移患者的疗效。一个有可测量的脑转移瘤的病人有未经治疗的无症状脑转移瘤，11个有进行性转移瘤sps、
、
中5例（42%）有脑特异性客观反应，5例病情稳定，1例有进展性疾病。一名患者无法评估。
五名（8%）患者，均服用300毫克的tucatinib，在最后一次tucatinib剂量的30天内死于疾病进展。没有与治疗相关的死亡报告。
20名（33%）患者出现严重不良事件（AEs），其中3名（5%）与研究药物有关：1名服用300毫克的tucatinib的三联臂脑水肿，1名服用350毫克的tucatinib/卡培他滨的患者出现恶心，在推荐的II期剂量下，在350毫克图卡尼布/曲妥珠单抗组中，
出现呕吐的发生率为1，所有患者中最常见的（≥5%）3级以上治疗引起的不良事件为疲劳（8%）、腹泻（7%）和掌跖红细胞感觉障碍（7%）。三重臂3级腹泻4例（15%），4级腹泻1例（4%）。tucatinib/capecitabine组有1例3级腹泻，tucatinib/trastuzumab组无1例。研究合著者医学肿瘤学家Kimberly L.Blackwell博士说：
“Tucatinib”“是一种纯小分子抑制剂，对病人没有任何副作用，包括最有问题的一种，那就是腹泻。”，杜克癌症研究所（Duke Cancer Institute）在2018年3月接受OnClive采访时表示，
“这是一种非常令人兴奋的药物，因为它似乎起作用并进入血脑屏障空间。看起来它的毒性很好，腹泻和皮疹的发生率很低。低副作用将使其成为一种与标准化疗相结合的非常令人兴奋的药物。
在一篇随附的社论中，Luca Gianni，医学博士，肿瘤科，Ospedale San RaffaeleIRCCS，Milan，Italy，写道tucatinib是有吸引力的，因为它“改善了耐受性”“他指出，如果tucatinib的腹泻发生率低于卡培他滨，那将是“显著的”。2
“使tucatinib具有吸引力的第二个特征是抗肿瘤活性的模式，”他写道。“新的tucatinib方案对那些已经没有单克隆抗体、曲妥珠单抗emtansine和其他TKIs的常规抗HER2选择的疾病进展妇女具有良好甚至卓越的活性。仅此结果就值得进一步研究，而这项研究确实正在安慰剂对照试验中进行。
那么，还有空间和需要另一种HER2指导药物吗？”他问。“证据表明，只要新的候选人在医疗需求方面有所不同，而这一领域的医疗需求是由丰富的HER2类药物军备所遗留下来的，这些药物已经可以获得。Tucatinib是一种潜在的一流的HER2选择性TKI，可以起到这种作用。
研究人员正在评估三重组合与安慰剂对局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效，这些乳腺癌患者以前曾接受过紫杉烷、trastuzumab、pertuzumab，二期HER2CLIMB试验中的T-DM1（NCT02614794）。该试验目前正在招募患者，预计主要完成日期为2020年9月。
参考：
1。Murthy R、Borges VF、Conlin A等。Tucatinib联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗晚期HER2阳性转移性乳腺癌伴或不伴脑转移：一项非随机、开放标签的1b期研究【2018年5月24日在线发布】《柳叶刀肿瘤学》。doi:10.1016/S1470-2045（18）30256-0。2。Gianni L.还有空间再注射一种HER2靶向药物吗？【2018年5月24日在线发布】《柳叶刀肿瘤学》。doi:10.1016/S1470-2045（18）30405-4.“
