据FLT3抑制剂制造商Astellas Pharma介绍，基于正在进行的第三阶段海军上将研究的数据，FDA已经批准gilterinib的新药申请作为FLT3突变阳性复发或难治性急性髓系白血病成人患者治疗的优先审查对象.
史蒂文·本纳，医学博士
史蒂文·本纳，医学博士
根据正在进行的第三阶段海军研究的数据，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了一项针对吉替替尼的新药申请（NDA）的优先审查，用于治疗flt3突变阳性复发或难治性急性髓系白血病（AML）的成年患者Astellas Pharma，FLT3抑制剂的制造商。
这项研究正在比较gilterinib与挽救性化疗对FLT3阳性复发/难治性AML患者的疗效。海军上将审判的数据还没有公布。根据《处方药使用费法》，FDA计划在2018年11月29日前对保密协议做出决定。
“flt3突变影响大约30%的AML患者，并且通常与较差的生存结局相关。许多患有这种疾病的患者在治疗后复发或对目前可用的治疗无效。简单地说，他们需要更多的选择，“Astellas肿瘤发展部高级副总裁兼全球治疗领域负责人Steven Benner博士在一份声明中说，
“FDA对这一保密协议的接受，以及优先审查，代表了gilteritinib和Astellas在我们帮助AML患者和治疗他们的医生的使命中的一个重要里程碑，”Benner补充道。
在2017年10月，FDA授予了成人FLT3突变阳性复发/难治性急性髓系白血病AML患者gilteritinib的快速通道名称。快速通道计划旨在加速治疗严重和危及生命的疾病的药物的开发、审查和批准。
是《柳叶刀肿瘤学》发表的一期/二期剂量增加（n=23）和剂量扩大（n=229）研究的结果，研究人员得出结论，最大耐受量吉尔替尼的剂量为每天300毫克，并确定该治疗总体上耐受性良好。在纳入安全性分析的患者中（n=252），最常见的3/4级不良事件（AEs）为发热性中性粒细胞减少（39%）、贫血（24%）、血小板减少（13%）、败血症（11%），与肺炎（11%）相关。
最常见的与治疗相关的不良反应AEs与其他AML药物相似：腹泻、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高和丙氨酸转氨酶升高。百分之十的患者需要减少剂量，最常见的是腹泻（1%）或疲劳（1%）。
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严重的AEs相对较少。最常见的（>5%）包括发热性中性粒细胞减少（39%）、败血症（14%）、肺炎（11%）、急性肾功能衰竭（10%）、发热（8%）、菌血症（6%）和呼吸衰竭（6%）。2013年10月至2015年8月，只有发热性中性粒细胞减少症、急性肾功能衰竭、发热、败血症和菌血症被确定为与治疗相关。
，共265名患者参与了本研究。到2015年11月，88%的患者停止治疗，12%的患者仍在研究中。中位治疗持续时间为25.9周。
研究者在162名筛查患者中局部证实了FLT3的内部串联重复突变。13例患者D835密码子有点突变，16例同时有两种类型的LT3突变。2015年11月后继续接受治疗的31名患者都有内部串联重复突变inFLT3。
处于剂量递增阶段的患者被分配到7个吉尔替丁每日给药方案中的1个，从20 mg到450 mg。在450 mg队列中，3名患者中有2名出现3级腹泻和3级天门冬氨酸转氨酶升高的剂量限制后，研究者确定300 mg/天为最大耐受剂量。75名患者中有2名（1%）获得了复合完全缓解，2名（1%）接受了20 mg/天的剂量，7（3%）接受80毫克/天剂量，27（11%）接受120毫克/天剂量，36（14%）接受200毫克/天剂量e、 其中3名（1%）接受了300毫克/天的剂量。反应的中位持续时间为17周（95%CI，14-29）。
研究小组观察了所有剂量水平的抗疾病活性。在纳入完整分析的249例患者中，40%的患者对治疗有反应，其中19例（8%）完全缓解，10例（4%）完全缓解，血小板恢复不完全，46例（18%）完全缓解，血液恢复不完全，其中25例（10%）有部分缓解，每日口服吉尔替宁后血浆中的
浓度大体呈剂量比例，并呈实质性积累，直至治疗第15天达到稳定水平。研究人员注意到在所有剂量水平下都有有效的靶点抑制作用，促使所有剂量组从20 mg/天扩大到300 mg/天。
暴露相关的FLT3磷酸化抑制作用随着血浆中吉尔替丁浓度的增加而增加。大多数接受每日剂量80mg或更高的患者在第8天至少有90%的FLT3磷酸化抑制。体内抑制FLT3发生在所有剂量水平。
参考：
Perl AE，Altman JK，Cortes J，等。gilteritinib对复发或难治性急性髓系白血病中FLT3的选择性抑制：一项多中心、首次在人类中进行的开放性、12期研究，《柳叶刀肿瘤学》，2017；18:1061-1075
