Naval G.
Daver，医学博士，讨论了治疗方案和这些方案所基于的急性髓性白血病的治疗数据，基于一例FLT3内部串联重复阳性急性髓性白血病患者的病例.
Naval G.Daver，MD
Naval G.Daver，MD
在一个有针对性的基于病例的对等透视计划中，Naval G.Daver，MD，讨论了治疗方案和这些方案所基于的数据，用于急性髓系白血病（AML）的治疗。Daver，休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心白血病系副教授，根据一例FLT3Internal tandem duplication（ITD）阳性急性髓细胞性白血病（AML）患者的情况，解释了疾病管理和晚餐期间治疗决定的因素
病例
一名健康的48岁男子因流感样症状就诊，该症状已持续2周以上。他没有服用任何有病史的药物。
他的实验室结果显示，白细胞计数为65000 x 109/L（90%爆炸）；血小板，85 x 109/L；绝对中性粒细胞计数为1.5/mm3。他的肝和心功能都在正常范围内。他的骨髓显示有65%的细胞爆炸。根据欧洲白血病分类，他有正常的细胞遗传学危险状态。
你对这个病人的最初印象是什么？这是典型的演示吗？”
这是一名48岁男子，有一些流感样症状，持续了几周。他没有明显的既往病史或药物治疗史；白细胞计数高，下端中性粒细胞绝对计数中有65000个高血小板；心脏和肝脏功能正常。这是一种非常典型的转介，我们将得到。
您通常做什么类型的诊断测试？你要什么样的突变检测？”
当病人进来时，你首先要做的是骨髓活检和评估[骨髓]母细胞。我们通常在几个小时内就能很快得到结果。然后，我们正在赶制细胞遗传学，包括常规细胞遗传学和FISH（荧光原位杂交）核心结合因子面板。大多数中心都在做一些不同的分子测试。一些人正在用5或6个重要基因进行靶向检测；另一些人正在进行更广泛的50个基因、80个基因或100个基因面板。
是为这个病人发送的，我们可以说，在3到4天内他得到了一些分子结果。[结果显示该患者]npm1突变，flt3阳性，其他一些突变呈阴性。[不一样]每个实验室，有些实验室，像新基因组学或基础医学，只给你第3个阳性或阴性，一些学术机构的实验室给你等位基因的负担。在这个时候，你到底要怎么处理这些是有点疑问的。
当病人进来时，我们通常做的是快速寻找[染色体易位t（15；17）]，以排除急性早幼粒细胞白血病。[我们还检测了t（16；21），以及t（8；21）或inv（16），这将表明核心结合因子AML的存在]。然后我们将所有这些并行发送，因为如果你按顺序发送，那么你将损失很多时间。
分子检测显示NPM1突变和FLT3-ITD阳性（低等位基因比率）。他是TP53、ASXL1和RUNX1的野生型。
如果这个病人核心结合因子AML检测呈阳性，你会选择什么治疗
”
我认为如果你要使用gemtuzumab ozogamicin[麦洛塔]，最好的适应症是核心结合因子AML患者。我认为在有核心结合因子的患者中加入gemtuzumab确实增加了15%到20%的绝对值。所以，我可能会这样做，所以你把这些人单独挑选出来。
你会给这个病人提供什么诱导疗法
基本上，您看到的是一个anFLT3mutati患者发生的事情。这些都是年龄小于60岁的年轻患者，平均年龄为47至49岁。他们有一个混合的ITD比率。还有一些人有两种类型的LT3突变：ITD，这是常见的一种，占所有FLT3突变或更多的三分之二；然后是TKD，这是不太常见的一种。Midostaurin实际上针对ITD和TKD突变。我们使用它的人谁都有。
的总体反应率略有提高，但没有达到显著性。我认为根据反应，我们不会很兴奋继续使用这种药物。更重要的是生存数据。好在血液计数恢复没有延迟。这是AML的一个大问题，有很多其他疗法。当我们加入gemtuzumab等药物时，我们发现有明显的累积或加性骨髓抑制，血液计数恢复明显减慢或延长。但是，在这里大约是35天的时间来实现完全的反应[CR]计数恢复。
试验的方式是[研究人员]必须在第60天之前对反应进行编码。当你观察那些接受再诱导或有延迟反应的人，这种反应发生在10%到15%之间时，你会发现增加midostarin对反应率有更显著的改善。
如果你观察在尤克米亚发布的Ib期试验数据，其中包括CR/CR is[血液学恢复不完全的CR]约为80%～82%。它要高得多。但在第三阶段的试验中，它只是真正的CRs，这是一个治疗人群的意图。在60天时，如果你没有[被研究者确定有]CR，你没有被作为主要终点收集。
试验符合其主要终点[总生存率（OS）”，但在临床上，我认为这突出了一点，即靶向治疗改善了结果，它们是安全的，而且可以给予。但是，我认为这确实是一个起点。我不认为5到8年后我们会使用米多糖。有更好的FLT3抑制剂出现在奎扎替尼、吉尔替尼、克伦洛尼。我认为这是第一块踏脚石。就像我们从反应停[反应停]开始，然后你可以转移到利奈度胺[Revlimid]，等等。现在，这是批准的。这是过去2年来8种药物中第一种真正被批准的药物，这是相当惊人的，因为40年来我们几乎没有批准药物。现在，你有了8个新的
另一个发现是无论你有ITD高，ITD低，还是TKD，在所有的人群中都有同样的好处。[因此]，您不想将米多司他林在这一人群中的使用仅限于患有高胰岛素血症的患者，或那些患有胰岛素血症但没有TKD的患者。常规的前线治疗中，不管他们是否有ITD或TKD，我们都会将其添加到我们正在使用的诱导治疗中。
这种方案的安全性如何？接受米多司他林的患者通常会有哪些毒性？
耐受性曲线实际上相当不错。唯一出现的副作用是皮疹，发病率略高。在临床上，我并没有看到太多的皮疹，但在研究中，他们确实看到约10%到15%的皮疹发生率。类固醇治疗通常会好转，这不是什么大问题。
另一个我们所看到的罕见的情况，可能在1%以下，是肺毒性。我们见过一些患者出现COP（隐源性组织性肺炎），如咳嗽或BOOP（闭塞性细支气管炎伴组织性肺炎），通常发生在服用米多糖几周左右之后。最初，我们认为这可能是一种真菌感染，可能是另一种特发性肺疾病。但事实上，即使在大约在第30到35天进行骨髓活检，结果显示，不幸的是，恢复期患有难治性疾病。
我们可以确保LT3不变。在Approve的研究中，他们发现在将近45%的人中，他们的LT3发生了变化。他们变得积极，然后变得消极。有些人获得了不同的等位基因。所以非常重要的是unlikeIDH，它是恒定的，它不会改变，flt3是非常动态的。你必须在治疗的时候检查flt3。你不能假设基线flt3是真的。
，但是让我们假设这个人有一个持久的flt3itd突变。下一个选择是什么？
有很多选项。我认为在这种情况下没有一个正确的答案。我认为做第二次归纳是可以的，所以这是一种选择。我认为另一种方法是考虑使用第二代FLT3抑制剂。Gilteritinib已经在这个环境中被批准，quizartinib可能会在几个月内被批准。
等位基因负担不能预测FLT3抑制剂的反应。我们研究了它和那些大于3%的人：所以3%到10%，10%到50%，和大于50%。回复率实际上是一样的。尽管它很低，但仍然有效。
我认为最大的问题是第二代抑制剂是作为单一药物使用还是作为组合药物使用。这和我们在治疗所有疾病时看到的情况是一样的，比如伊诺图祖单抗（Besponsa），布林诺莫巴（Blincito）。作为一个单一的药物，你知道他们达到了终点。
因此吉尔特替尼的CR/CRh[部分血液学恢复的CR]率约为23%，这是基于它获得批准的研究。5,6反应时间约为3.6个月，这是很好的。但实际上，23%的回复率相当低。没有人能说“你会那样做而不是化疗”，这给了你相同的反应率。可能是的，如果我是一名患者，我宁愿接受口服的、耐受性好的门诊治疗，而不是接受MEC[米托蒽醌、阿糖胞苷和依托泊苷]或旗舰艾达[氟达拉滨、大剂量阿糖胞苷、艾达比星和粒细胞集落刺激因子]。我们看到的是，将这些药物与HMAs（低甲基化药物）结合起来，可能会给你更高的应答率。因此，我认为随着时间的推移，你会看到许多结合这些和HMA的进化，这可能会给你一个更现实的治疗方法，而不是6或10周的生存效益，这是你现在得到的。
在任何情况下，这都是批准的研究。这次批准提出的问题多于答案。因为在这个时候，我们还不知道随机分组或应答率。我们不知道操作系统的速率。我们不知道操作系统的共同主端点是否已经满足。现在，所有这些数据都在那里，只是还没有公布。我认为，我们需要得到这些信息，才能使这一过程更加稳健。
作为第二种诱导方案，你会给出什么
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的二次诱导一直是7+3……在本研究中，研究者再次给予7+3和米多糖。现在，一些研究组…用更强的药物进行第二次诱导，比如FLAG-ida，CLIA[克拉德里滨，伊达柔比星和大剂量阿糖胞苷]。我们见过很多病人，他们会在第14天或第21天接受7+3治疗。如果研究者看到残留的疾病，他们会给FLAG-ida，MEC，CLIA[或另一种强化疗法]。这两种都被认为是再归纳。但传统的定义包括再次给出7+3。
有没有正在进行的与这些药物的组合或排序的研究
”
对于任何疾病，而不是多发性骨髓瘤或淋巴瘤，单药疗法很少奏效。但同样，FDA对批准某些东西有一定的要求。我觉得
