根据2019年AACR年会上的最新发现，复发/难治性FLT3突变阳性急性髓系白血病患者的总体生存率显著提高，这些患者接受了FLT3抑制剂吉尔替宁的治疗.
Alexander E Perl，MD
Alexander E Perl，MD
复发/难治性FLT3突变阳性急性髓系白血病（AML）患者使用FLT3抑制剂gilteritinib（Xospata）治疗后，总体生存率（OS）显著提高，根据在2019年AACR年会上提出的最新研究结果，
三期海军上将试验结果显示，与接受抢救性化疗的患者（95%CI，4.7-7.3）的5.6个月相比，gilteritinib的中位OS为9.3个月（95%CI，7.7-10.7），导致36%的风险降低死亡（HR，0.637；95%可信区间，0.490-0.830；P=0.007）
结果还显示，与化疗组相比，吉尔替丁组的完全缓解率（CR）/CR和血液学恢复率（CRh）分别增加了一倍以上，分别为34%和15%。吉尔替宁组患者接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的比率也高于挽救治疗组，分别为26%和15%，
“单一药物，口服吉尔替宁，FLT3的靶向抑制剂，改善flt3突变复发/难治性AML患者的疗效和生存率。这是我们在治疗复发/难治性疾病方面的一个重大改变，因为现在我们正在使用分子靶向疗法来选择能够从中受益的患者，”研究的主要作者Alexander E.Perl，医学博士，佩雷尔曼医学院血液学/肿瘤科副教授宾夕法尼亚大学，艾布拉姆森癌症中心的成员，在一次新闻发布会上。“我们已经证明，一种毒性较低的药物，或多或少可以与低强度的方法相媲美，它可以胜过使用标准毒性化疗（需要住院治疗）的一般退步。这是一个改变实践的结果，我们认为为这一患者群体建立了一个新的护理标准。
在诱导化疗缓解后复发的AML患者中，有40%的患者对诱导治疗无效，达不到CR，Perl解释说，FLT3突变在大约30%的AML患者中被检测到；此外，FLT3内部串联重复（ITD）突变增加了早期复发和生存率低的风险。
“很长一段时间以来，人们一直有兴趣开发一种FLT3抑制剂，它可以有效地发挥所有作用。”佩尔说。“它会抑制靶点，它会很强地抑制靶点，它会有单一的作用，它会对bothFLT3 ITD和FLT3 TKD D835突变有活性。”
Gilteritinib是一种口服的、有效的I型FLT3抑制剂，旨在诱导FLT3 ITD和FLT3酪氨酸激酶结构域的患者产生活性D835突变。FDA最初于2018年11月批准该药物用于治疗FLT3突变阳性复发/难治性AML的成年患者，基于在ADMIRAL试验中观察到的令人鼓舞的应答率。
先前的ADMIRAL数据显示，在138名FLT3突变阳性复发/难治性AML的成年患者中接受吉替尼治疗的AML患者，CR/CRh率为21%（n=29；95%CI，14.5-28.8），中位随访时间为4.6个月。2
在第三阶段国际海事研究中，371例FLT3突变复发/难治性AML患者被随机分为2:1接受吉替尼治疗，每日120毫克（n=247）或挽救性化疗（n=124）。两组患者均行HSCT检查，但只有吉尔替丁组患者恢复FLT3抑制剂治疗；不允许交叉治疗。此外，在随机化前选择挽救性化疗，可以是下列方案之一：米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷；氟达拉滨、阿糖胞苷、依柔比星和G-CSF；小剂量阿糖胞苷；和阿扎胞苷。
“AML患者必须同时有aFLT3-ITD或flt3-TKD突变，即根据中心读数筛查时friderica校正的平均QT间期<450毫秒，对诱导化疗或未经治疗的首次复发不敏感。”
基线特征两条手臂之间是可比的。总体而言，中位年龄为62岁（19-85岁），54%的患者为女性。大多数患者有中度风险细胞遗传学（73%），88%的患者有flt3-ITD突变。此外，20%的患者曾接受过HSCT检查，82%的患者曾接受过早期强化化疗。39%的患者原发性难治性AML无HSCT，27%在复合完全缓解（CRc）后6个月内复发。
主要终点为OS和CR/CRh率；次要终点为无事件生存率、CR率、无白血病生存率、缓解时间、CRc率、移植比率、短暂疲劳量表、CRh比率、输血转化率和输血维持率。
在意向治疗人群（n=371）中，与17%（95%CI，31%-44%）的挽救化疗相比，吉尔替丁的1年OS比率增加了一倍，10%-25%。
结果还显示，与挽救性化疗相比，血液学恢复不完全的CR、CRh、CR和血小板恢复不完全的CR分别为21%和11%，13%和5%，26%和11%，8%和0%。此外，吉特立替尼和挽救疗法的CRc率分别为54%和22%。Kdspe
挽救化疗和吉特立替尼的总有效率分别为26%和68%，其中部分有效率为13%。此外，Kdspe
，gilteritinib暴露的中位持续时间明显长于挽救治疗，分别为4.1个月（范围0.1-29.1）和0.9个月（范围0.2-7.1）。中位结直肠癌时间为1.8个月（95%CI，0.9-9.95），gilteritinib组为1.1个月（95%CI，0.8-2.9），抢救组为1.1个月（95%CI，0.8-2.9）。gilteritinib组中位DOR在11.0个月时明显长于抢救治疗组的1.8个月。
在安全性方面，在治疗的前30天，所有级别的治疗紧急不良事件在两组之间是可比的；但是，吉尔替尼组丙氨酸转氨酶（24%vs 7%）和天冬氨酸转氨酶（24%vs 10%）升高的比率较高，Perl解释说，这通常为1/2级。贫血发生率相同（33%），补救治疗的发热性中性粒细胞减少率高于吉尔替尼（32%对21%）、发热（26%对15%）、恶心（30%对13%）、低钾（27%对11%）和腹泻（28%对10%）。
“这是一种新的、改变实践的策略，这是我们在急性髓系白血病治疗领域一直缺少和需要的东西，我一直是一名肿瘤学家，”乔治敦伦巴第综合癌症中心主任、主持新闻发布会的路易·M·韦纳医学博士说。“所以，有这样的东西是非常特别和重要的。”
Perl总结说，结合吉尔替宁和一线治疗flt3突变型AML患者可能会进一步改善预后，目前正在进行这方面的试验。其中包括一项新诊断AML患者的吉尔替丁联合诱导和巩固化疗的I期试验（NCT 0223613）和一项单独使用吉尔替丁、单独使用阿扎胞苷的II/III期研究，或在不能接受标准化疗的flt3突变型AML患者中联合应用吉尔替丁和阿扎胞苷（NCT02752035）。
参考文献：
Perl-AE、Martinelli G、Cortes-JE等。吉尔替丁显著延长患者的总生存期
