卡博替尼治疗晚期RET重排肺癌2期研究
克唑替尼治疗ROS1重排肺癌的有效药物：病例报告
克唑替尼已获批用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。
卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多激酶抑制剂，除了对可抑制ROS1、MET、VEGFR2、AXL、TIE2和KIT靶点外，较低浓度下对RET也有活性（IC50 5.2nM）。在肺癌患者的RET重排首次报道后不久，对RET重排肺癌患者启动了卡博替尼2期研究。
2012年7月13日至2016年4月30日期间，共招募了26名患者。数据截至2016年6月7日。患者基线特征如下表所示。
综合分子特征分析（包括19名进行NGS测序）未发现涉及卡博替尼已知靶点（包括ROS1，MET和AXL）的并发基因突变。最常见的RET融合突变为KIF5B-RET（16名患者，62％）。
13名患者（50％）接受过一种化疗方案治疗。患者之前没有接受过RET酪氨酸激酶抑制剂治疗。中位随访时间为8.9个月（四分位范围4.1-18.8）。26名入组患者中，25名可评估卡博替尼的活性。剩余一名患者未按照研究方案进行重复影像检查。该患者仍然纳入安全性分析中。
在25名可评估的患者中，未观察到完全反应，但达到研究主要终点，7名患者确认部分反应。没有患者疾病进展。总体反应率为28％（n=7,95％CI 12-49％）。研究早期即观察到对治疗的反应。在确认部分反应的7名患者中，5名患者（71％）在第一次反应评估中发现病灶缩小30％以上。中位反应持续时间为7.0个月（95％CI 3.7-38.9）。
按照融合突变类型分组的反应评估如下：在KIF5B-RET突变的15名患者中，3名（20％）确认部分反应；在上游伴侣未知的6名患者（FISH阳性）中，2名（33％）确认部分反应。在TRIM33-RET或CLIP1-RET突变患者中观察到反应，在CCDC6-RET或ERC1-RET突变患者中未观察到反应。
卡博替尼治疗的持续时间如下图所示。治疗的中位持续时间为4.7个月（四分位间距为3.1-8.4）。12名患者（48％）接受卡博替尼治疗超过6个月，其中4名患者（16％）接受卡博替尼治疗超过一年。在分析时，4名患者（16％）仍在使用卡博替尼，其中1名患者在首次服用药物后接受了超过3年的治疗。由于持续的临床获益，3名患者放射学疾病进展后仍然接受卡博替尼治疗。
在数据截止时，19名患者（76％）疾病进展或死亡。中位无进展生存期为5.5个月（95％CI 3.8至8.4）。
共发生16例死亡事件。中位总生存期为9.9个月（95％CI 8.1未达到）。
接受治疗的26名患者可评估安全性。治疗相关不良事件主要为1级或2级，25名患者出现1例或多例药物相关不良事件（总体不良事件发生率为96.2％，95％CI 80.4-99.9％）。
最常见的治疗相关不良事件是：丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加，甲状腺功能减退，腹泻，手足综合征，皮肤色素减退。
最常见的3级治疗相关不良事件是：4名患者（15％）脂肪酶升高，2名患者（8％）丙氨酸氨基转移酶增加，2名患者（8％）丙氨酸氨基转移酶增加，2名患者（8％）血小板计数减少，2名患者（8％）低磷血症。
这些不良事件无明显症状，并且通过剂量调整严重程度可减至1级或1级以下。未观察到4级或5级治疗相关事件。没有观察到药物相关的死亡事件。
由于难以耐受2级或3级药物相关毒性，19名患者（73％）需要减少卡博替尼的剂量。减少剂量的最常见原因包括：7名患者（37％）手足综合征，3名患者（16％）疲劳，2名患者（11％）腹泻。剂量减少的其他原因还有：转氨酶异常，血小板减少症，蛋白尿，恶心，口腔粘膜炎和高血压。
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