在一次有针对性的肿瘤学现场案例式同行观点演讲中，医学博士Josephine Louella Feliciano向一组医生解释了她在临床治疗非小细胞肺癌患者时所做的治疗考虑和决定，以及支持这些选择的数据.
Josephine Louella Feliciano，医学博士
Josephine Louella Feliciano，医学博士
在一个针对肿瘤学的基于案例的同行观点演示中，医学博士Josephine Louella Feliciano，向一组医生解释了她在临床治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时的治疗考虑和决策，以及支持这些选择的数据。Feliciano，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授，约翰霍普金斯Kimmel癌症中心，胸肿瘤项目医学主任，约翰霍普金斯Bayview医学中心肿瘤门诊部联合主任，就2例NSCLC患者的情况与本组讨论了这些治疗方案。
病例1
一名63岁男性因间歇性咳嗽和劳累呼吸困难而就诊。他过去的病史包括辛伐他汀治疗的高脂血症；左甲状腺素治疗的甲状腺功能减退；以及吸入器治疗的慢性阻塞性肺疾病。他最近戒烟，但有40包年的吸烟史。
在体检中，他表现出间歇性喘息，心电图表现状态为1。他的肌酐清除率在正常范围内。
胸部CT显示右上叶有一个3.1厘米长的棘状肿块和2个1.5厘米和1.7厘米宽的右纵隔淋巴结。还发现中度肺气肿。PET扫描证实了肺损伤和纵隔淋巴结病变，没有远处转移的迹象。脑磁共振检查为阴性，
肺功能检查显示1秒用力呼气量为1.2l/s，肺对一氧化碳的扩散能力为35%。经支气管镜肺活检和淋巴结取样显示4R和7号站有腺癌阳性结节；4L水平为阴性。该患者分期为T2aN2M0，IIIA期。
根据纵隔疾病和肺气肿的程度，该患者的癌症被认为是不能手术的，他被转诊考虑同时进行化疗和放疗。
您通常会选择遗传基因检测局部晚期肺癌？
不，这不是社区中的典型做法。如果病人有转移性疾病，通常需要进行基因检测。
这个病人有什么治疗选择？新辅助化疗？新辅助化疗？化疗和同时放疗？化疗和序贯放疗？
患者已被视为不能手术。从这个病例来看，我们知道他不是外科候选者，所以我们不会考虑新辅助化疗。因此，他也不是新辅助化疗的候选者。在一些健壮的外科候选者中，我们确实考虑三足疗法治疗IIIA期疾病。但是对于不能手术的病人来说，标准的治疗方法是同时进行化疗和放疗。不管有什么新的数据，同时治疗的生存率都比序贯治疗好得多。
你有没有建议对IIIA期患者进行手术它依赖于
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。我们通常会在多学科的诊所里看到我们的病人，如果有人在心功能或肺功能以及解剖学方面可以手术，而外科医生认为他们可以手术，那么我们会考虑化疗和放疗三位一体的治疗，然后再手术。典型的，是非巨大的IIIA期肿瘤。偶发性IIIA肿瘤可用于纵隔镜或支气管内超声检查。我们通常不做这种手术治疗大病。
我们做了相当数量的三足治疗。一些机构仅仅是新辅助化疗，即使是对IIIA阶段的疾病。对于可手术的患者，这些机构将考虑IIIA期疾病的新辅助化疗。
病例1（续）：
患者接受顺铂/依托泊苷治疗并同时接受胸部放疗。随访影像学显示，患者已获得部分反应（PR），原发性和结节性病变缩小。
患者是否需要进一步治疗，进展性疾病后您将如何随访该患者
是的，病人需要进一步治疗。
一年前还没有的资料来自太平洋试验。这些病人有稳定的疾病（SD）或PR。你的病人在化疗后可能会进展，所以在我们的机构里，要求进行基因检测是相当反射性的，这样我们就可以在病人进展的时候使用它。但这并不是标准，如果患者有反应或病情稳定，化疗后没有迹象显示存在酪氨酸激酶抑制剂[TKI]。
太平洋试验的结果如何影响您的决定
”
太平洋研究对我们在肿瘤学和放射肿瘤学方面是一项开创性的研究。这是一项随机、三期、双盲的研究，报告了两次：首先是无进展生存率的主要终点，1然后是总体生存率优势。2
参与研究的患者有三期，局部进展，不可切除，非小细胞肺癌（NSCLC），在明确的铂类化学辐射后没有进展。
这些是患有SD或PR的患者，然后以2:1的比例随机接受杜瓦卢单抗（Imfinzi），每2周10毫克/千克，持续12个月（n=473），或安慰剂，每2周10 mg/kg，持续12个月[n=236]。他们必须有良好的表现状态和≥12周的预期寿命；研究人员使用已经收集的存档组织。这个组织不是来自一个新的活组织检查或化疗结束后的活组织检查，我认为这是一个重要的考虑因素。
大多数患者接受了杜瓦鲁单抗。主要终点是全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸，次要终点是反应率、反应持续时间、安全性和患者报告的结果。
全氟辛烷磺酸的主要终点在17.2个月和5.6个月时达到并显著。这一点很重要，因为有一个问题，“全氟辛烷磺酸是否转化为全氟辛烷磺酸？”？“请记住，我们的目标是治愈病人，在这项试验过程中进步的病人越来越少。但我们也看到，OS在统计学上是显著的，并且相当稳健[HR，0.68；P=.0025]。
试验设计人员还对治疗人群的意图进行了亚组分析。记住，这是一个子群分析。强调的因素是，对大多数患者来说，杜瓦卢单抗似乎是有利的。可能有些模糊的地方是在有egfrmutation的病人身上。但要记住，许多患者有一个未知的负突变状态，这是一个子集分析。如果你有一个接受化疗和放疗的贫血患者，现在你正试图决定是否使用杜瓦卢单抗作为下一个治疗方案，那么根据这些数据很难明确地说出[你不应该在这个病人身上使用它]，因为这只是一个子集分析，许多患者（太平洋地区）没有分子检测结果。
令人兴奋的是，含有杜瓦卢单抗的PFS确实出现了翻译成操作系统。重要的是24个月的操作系统是66.3%对55.6%，这是10%的绝对收益。如果你考虑到你可能治疗的所有其他癌症，比如说，辅助性乳腺癌的绝对收益大约是3%或2%。这一发现非常重要，因为这种特殊的疾病有很高的病死率。
当你测量病人的PR时，你是用CT还是PET扫描我们用的是CT扫描。一般来说，我们不倾向于使用PET扫描，因为它们在辐射后很难解释。如果我们要做PET扫描，通常是因为我们担心病人的病情恶化。我们有预感病人已发展到晚期疾病。对于后续检查，我们通常会要求进行CT扫描，以确认病情稳定或有反应。
当您使用杜瓦鲁单抗治疗患者时，您多长时间进行一次扫描
”
我们通常用CT扫描进行监测，但常规的全血计数、化学和甲状腺功能测试是因为我们在寻找自身免疫性毒性的迹象。
指南对化学辐射治疗的时间长短有何规定
”
大多数明确的化学辐射指导原则是3到6个月。保险公司通常允许3到4个月。有些人会说只有6个月。
患者的PD-L1状态如何影响您使用杜瓦鲁单抗的决定
”
有人担心，[使用]<1%的PD-L1表达式可能没有好处。这并没有考虑到像肿瘤突变负担（TMB）这样的生物标志物。在美国临床肿瘤学会2018年年会上，有大量数据表明，TMB和PD-L1的状态是相互独立的。我认为这是一个重要的问题。TMB不是常规测试的东西。目前，只有Foundation Medicine的检测[FoundationOne-CDx]对TMB进行检测。这很有挑战性。如果我有一个PD-L1表达率为0%的病人，而且我事先知道，我不一定会因为杜瓦卢单抗的PD-L1状态而保留它。
我们在CheckMate 227中看到了这一点，我们正在研究TMB和PD-L1。3这项试验的结果表明，你可以有低PD-L1但高TMB，并且对免疫治疗仍然有良好的反应。
考虑到一个病人进行临床试验，我们正在让病人进行重复的活检，因为我们正在观察肿瘤的动态。微环境动力学在治疗过程中会波动。
辐射和杜瓦鲁单抗呢
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也存在一些关于辐射和杜瓦鲁单抗的问题。在亚组分析中，随机分组前<14天接受的辐射与随机分组前≥14天接受的患者相比，杜瓦卢单抗似乎有更大的益处。
我谨慎地说，辐射有可能上调促进免疫治疗反应的因素。但是，我认为那些在14天前接受放射治疗的人有可能是刚开始的健壮的病人，所以这必须是一粒盐。
我们确实试图在病人没有化疗的副作用和毒性时就开始免疫治疗，但我不认为14天是一个硬性的规定。
对于这种增强反应的一个建议可能是潜伏期效应，但是有很多假设试图解释辐射可能的增强效应。
杜瓦卢单抗的一些不良反应（AEs）是什么太平洋审判？
其他需要考虑的重要因素与安全数据有关。总的来说，3/4级严重毒性相对相似安慰剂和杜瓦卢单抗之间的ar。真正感兴趣的是放射性肺炎。所显示的是杜瓦卢单抗治疗的任何级别肺炎的增加[33.9%对24.8%]；然而，3/4级肺炎是相对可接受的[3.4%对2.6%]。
从这项研究中，3/4级毒性是您从化学辐射中可以预期的。可见，杜瓦卢单抗的加入并没有显著增加严重肺炎的病例。我认为，随着更多未被纳入这项研究的人继续接受杜瓦卢单抗，我们也将进一步了解这一点。我希望我们能看到更多真实世界的证据，证明谁真正得到了治疗。我知道FDA已经做过分析，看谁在接受转移性疾病的免疫治疗。他们发现老年患者和合并症比参加太平洋试验的患者多的患者正在服用这些药物。
你应该记住，这是太平洋地区的健康人群。这是否转化为实际的死亡率或肺炎的实际病例仍有待观察。
我会说，在我们的研究机构，我们有一项研究，几乎像是一个登记册，我们有任何接受免疫治疗并被跟踪的患者，纵向采集血液样本[和]粪便标本的微生物组学检查。我们正试图确定这些毒性是否是真的，以及我们能否预测谁可能经历这些毒性。人们对发现这些病人的实际情况很感兴趣。
病例2
一位66岁的白人妇女向她的医生提出了视觉障碍、恶心、疲劳和零星头痛的投诉。他的既往病史包括以坎地沙坦（Atacand）治疗的高血压和辛伐他汀治疗的高脂血症。他从未吸烟。
体检显示血压为148/70mm Hg，左下叶听诊显示呼吸音减弱。他的全血计数在正常范围内。
头部的核磁共振成像显示在灰白色交界处有一个右顶叶肿块，伴有血管源性水肿。胸部、腹部和骨盆的CT显示左下叶有一个3.4厘米的肿块和几个小的肝结节。CT引导下经胸肺穿刺活检显示2级腺癌，被认为是腺泡性，
分子检测显示anEGFRexon 19缺失。患者被诊断为T2aN0M1c非小细胞肺癌，心电图表现状态为1。
下一代序列（NGS）检测在您的机构是否具有反射性
”
在我院一般情况下，如果患者有非均质性疾病，则检测是反射性的。但是对于一个不吸烟的鳞癌患者，我不得不要求做这个测试。
如果在怀疑是驱动基因突变的患者进行NGS测试之前，PD-L1测试又回来了怎么办
”
我确实看到了很多推荐，其中PD-L1首先返回，但怀疑度很高。如果我有很高的怀疑，我不会在这种情况下接受免疫治疗，因为有人担心在TKI之前进行免疫治疗的安全性。有没有可能增加病人患肺炎的机会？我真的很紧张。如果病人有症状的话，
，我们有时不能等待3周来对大多数患者做出临床决定。
病例2（续）：
患者出现与血管源性水肿有关的症状。
您现在如何治疗她
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如果病人有血管源性水肿的症状，并且有1处病变，我可能会认为哪些基因应该常规检测肺癌的变化？
对于生物标记物测试，必须测试最小的aregfr、ALK、ROS1和braf。我想说，每一种FDA批准的药物都在改变这些情况。对于ntrk，我们有entrectinib治疗任何有融合基因的肿瘤。我们已经有患者进行了亚组化或满足第14外显子跳过，因为它列在NCCN[国家综合癌症网络]指南，你可以得到批准的克里佐替尼[Xalkori]。
这真的是一个移动的目标，现在。不是每个小组都能同时对它们进行检测，所以对它们进行检测是有意义的，因为它们在病人身上的频率更高，而且有相当多的FDA批准的药物。这真的是在进化。
如果突变被列在指南中，即使没有FDA批准的药物，大多数保险公司也会承担治疗费用。
医学肿瘤学家可以做些什么来帮助确保收集到足够的组织数量和有效地使用组织？需要向进行活检的介入医生传达什么？给病理学家？
订购组织检查时的流程和协议可能因机构而异，并且[它们影响]患者护理。例如，有转移性疾病的患者出现脊髓压迫或脑转移。这意味着组织在病理学上与通过支气管镜收集的组织不同。与此相关的挑战有很多。
有一点很重要，那就是即使所有的突变都在1%或2%的人群中，如果你有10个不同的突变，那么加起来就是很多患者。问题仍然是相似的：你没有足够的组织来进行诊断。
你喜欢在这个病人中使用奥西米替尼吗
此人患有中枢神经系统疾病。当你选择TKI的时候要考虑的是药物的有效性，毒性，以及它是否会影响大脑。
大多数人在前线使用奥西米替尼。我确实有一些病人在厄洛蒂尼布[塔切瓦]。这取决于具体情况。我担心的一个问题，或为什么我喜欢奥西米替尼，是中枢神经系统的进展，特别是对我的年轻病人。这是一个非常糟糕的进展领域，如果他们有1个脑转移，我担心他们会发展得更多。我认为欧西米替尼的耐受性很好。
FLAURA数据如何应用于该患者
”
FLAURA数据常被用于一线奥西米替尼与晚期非小细胞肺癌治疗标准的比较。4[治疗标准]是erlotinib或gefitinib[Iressa]，在外显子19突变的患者中。主要终点是PFS，次要终点是客观反应率、DOR、OS和安全性。需要指出的是，这些病人中有很多是亚洲人。试验确实达到了主要终点，平均PFS为18.9个月，而不是10.2个月。
他们在FLAURA中发现，在欧西米替尼组中PFS明显更大。[这些都是]早期的数据，但是中位OS还没有达到，而且至少在早期，osimertinib臂似乎更好。我要说的唯一一件事是，超过一半的病人，在标准护理组中，在进展时没有接受任何治疗。实际上，它在奥西米替尼臂部也很高。
我经常想知道为什么一半的病人没有接受二线治疗，部分答案与病人的治疗位置和可用的药物有关；但我只是觉得它很有趣。另一件事是，当你观察第二行中按治疗类型分层的亚组时，他们中的许多人得不到铂双倍或含铂化疗。尽管如此，PFS明显优于sub与标准TKI相比，欧西米替尼似乎有好处。
我们所讨论的关于在另一TKI上使用该制剂的数据已经与中枢神经系统转移有关。不管中枢神经系统转移如何，西米替尼的疗效更好。但我认为这些中枢神经系统的反应是令人鼓舞的，特别是对于那些中枢神经系统进展对他们的生活质量来说是糟糕的年轻患者。这是我们在论证选择哪个TKI时所考虑的问题。我们看到并不是所有的病人都需要做脑部核磁共振成像。有可能[a]患者被归类为没有中枢神经系统转移。他们可能有小的转移灶，但没有被捕获。
奥西米替尼的常见毒性是什么
”
就3/4级毒性而言，与37%和4%的3级不良反应患者相比，30%的奥西米替尼患者有3级不良反应，2%的患者有4级不良反应。同样，奥西米替尼的耐受性也很好。
就导致停药的不良事件而言，服用奥西米替尼的患者与标准的TKI相比，停药的可能性更小，这再次说明了我们的轶事经验。
ARCHER 1050研究观察了达克罗尼布（Vizimpro）与吉非替尼（gefitinib）的对比，后者确实导致了达克罗尼布在一线的应用。5名患者被随机分为达克罗尼布（dacomitinib）和吉非替尼（gefitinib）。主要终点是PFS。对于操作系统，我们[看到]达康替尼有一点优势[34.1对26.8个月（HR，0.76；2-sidedP=0.0438）]，但这是第二代TKI对第一代TKI。
这只包括EGFR外显子19，与非亚洲患者相比，亚洲患者没有出现差异。
3级毒性，尤其是腹泻、指甲变化、皮疹和口炎，达克罗尼布组高于吉非替尼组。许多患者需要调整剂量，达康替尼组66.5%，吉非替尼组8%。
病例2（续）：
患者每天接受一次奥西米替尼80mg。她经历了良好的公关治疗。
十个月后，她抱怨头痛和恶化的疲劳。CT显示3个新的肝脏病灶，MRI显示1个新的病灶。她的ECOG表现状态为1。
假设进行了突变检测，发现anEGFRC797S耐药突变。这将如何影响您的决策？
这种情况很少发生，也没有FDA批准的药物。在接受奥西米替尼治疗的患者中，其耐药突变率低于10%。试验中有一种药物可以解决这个问题，我的病人反应很好，但我记不起药物的名字。这就是为什么我鼓励如果一个病人可以进行临床试验，那么他们应该。
你会考虑在一个已经进行TKI的病人身上使用检查点抑制剂吗
”
如果您接受来自IMpower150的数据，那么您必须将该患者视为贝伐单抗[Avastin]的候选者。6我们必须问，“此人是否有胃肠道出血、憩室病、血栓病史？“这在转移性肺癌中总是一个挑战。”
[inpower150]确实包括了在TKI上出现退行性改变的贫血患者，而KEYNOTE-189[NCT02578680]不允许有突变的患者。我们相信免疫疗法对突变患者有效吗？我想说的是，如果我们对突变患者单独进行免疫治疗，那么与化疗相比，可能没有益处。
参考文献：
Antonio SJ，Villegas a，Daniel D等；太平洋研究人员。Ⅲ期非期放化疗后的杜瓦鲁单抗
