奥希替尼+阿法替尼治疗埃克替尼耐药肺腺癌：病例报告
达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期皮肤黑色素瘤：日本研究
本研究旨在确定达拉非尼加曲美替尼在日本BRAF V600E/K突变阳性实体瘤（包括黑色素瘤）患者中的安全性和初步疗效。
阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。
HER2改变（包括基因扩增、蛋白质过表达和突变）是肺癌的致癌驱动因素之一。HER2扩增是独立于EGFR T790M突变的耐药机制，而HER2突变在肿瘤发生中比过表达或基因扩增发挥的作用更大。
本文描述的一名患者接受第一代EGFR-TKI后疾病进展并发展出EGFR T790M突变、HER2扩增和HER2突变，但在接受奥希替尼（osimertinib）和阿法替尼联合治疗后获得显著反应。
病例报告
一名57岁男性吸烟者因干咳就诊。计算机断层扫描（CT）扫描显示右肺下叶肿块，双侧多发转移。骨扫描显示多发转移。活组织检查显示肺腺癌。通过Ventana免疫组织化学和扩增阻滞突变系统（ARMS）进行生物标志物分析，ALK重排和外显子21 EGFR L858R突变呈阴性。一线埃克替尼（icotinib）治疗于2016年4月开始，部分反应持续到2017年3月，无进展生存期（PFS）为11个月。
液体活检显示T790M突变，因此于2017年5月开始给予患者奥希替尼。患者在接受奥希替尼治疗一个月后出现呼吸短促，胸腔积液恶化，而肺转移改善。
对胸腔积液和埃克替尼治疗后肿瘤组织中提取的DNA进行下一代测序（NGS），分析显示外显子20 V777L中HER2扩增和突变，而回顾性NGS未显示埃克替尼治疗前样本存在HER2扩增或突变。
接受连续奥希替尼治疗和胸膜注射顺铂，观察到进展趋势。治疗方案中加入阿法替尼（每日30mg），患者在治疗4周后部分反应，只报告轻度毒性（1级皮疹和2级腹泻）。
讨论
权威指南推荐EGFR-TKI作为携带激活EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。虽然大多数患者的初始反应明显，但最终会发生对TKI的耐药，最常见的是在EGFR多激酶结构域外显子20发生T790M突变，还包括其他机制，如独立发生的HER2扩增。
一项研究显示，在155名患者中有4％观察到获得性耐药机制之间的重叠，主要包括小细胞组织学转化和其他突变；只有一名患者在两个不同的样本中有T790M和HER2扩增的证据。对于本文病例，在原发性肿瘤和胸腔积液样本中均发现T790M，HER2扩增和HER2突变的共存。此外，转移性病变对奥希替尼单药以及奥希替尼+阿法替尼组合有反应，提示原发性肿瘤和转移性病变的同质耐药机制。
HER2突变（包括缺失、插入和错义突变）存在于大约2％的NSCLC患者中，这些突变常见于女性和非吸烟者。HER2突变在肺肿瘤发生中的作用大于通过受体激活和下游AKT和MEK途径的过表达或基因扩增。大多数HER2扩增肺癌患者是男性和吸烟者。HER2扩增和突变可能代表着不同的分子靶点；因此，需要不同的治疗方法。HER2突变可预测对HER2抑制剂的敏感性。一些研究报道了HER2突变NSCLC患者对阿法替尼、dacomitinib和曲妥珠单抗的反应，但HER2插入YVMA患者对dacomitinib无反应。对于HER2基因扩增或过表达的患者，HER2靶向抗体（例如曲妥珠单抗）的疗效结果不一致。
在这项研究中，发现了T790M、HER2扩增和HER2突变的重叠。此外，在耐药发展过程中发现HER2突变，表明HER2突变可能导致对第一代EGFR-TKI的耐药。HER2扩增是已知的EGFR-TKI耐药机制；然而，加入阿法替尼后获得了显著反应，阿法替尼在HER2扩增NSCLC中的活性有限，但在HER2突变亚组中的活性较强。HER2扩增之外的其他复杂机制可能导致了该患者的耐药性。
该病例显示了奥希替尼和阿法替尼在克服多重耐药方面的效果。深入研究如何克服多重耐药机制和联合治疗的应用可能有助于改变患者的预后。
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